在晚期尿路上皮癌(膀胱癌的主要类型)的二线及后线治疗中,约20%的患者携带着FGFR2/3基因的融合或突变。这一异常信号曾长期被视为一个“难以成药”的驱动因素,使得这部分患者在传统化疗和免疫治疗失效后,陷入无有效靶向药可用的困境。厄达替尼(Balversa)的出现,打破了这一僵局。作为全球首个获批的高选择性FGFR1-4抑制剂,它精准地识别并锁定了这一小部分患者的肿瘤“命门”,将“FGFR突变”从一个单纯的生物标志物,转变为一个明确的治疗靶点,为这个曾无药可治的亚群带来了生存的转机。

　　厄达替尼的作用机制,是对异常FGFR信号通路的“精确外科手术”。FGFR融合(如FGFR3-TACC3)或激活突变(如FGFR3 S249C)会导致其酪氨酸激酶结构域处于持续活化状态,无需配体结合即可驱动下游MAPK、PI3K-AKT等促癌信号。厄达替尼的分子设计能高选择性、强效地结合并抑制FGFR1-4的ATP口袋,将激酶“锁死”在失活构象。与早期多靶点FGFR抑制剂相比,其对FGFR家族的选择性更高,脱靶效应(如对VEGFR的抑制)更小,这理论上带来了更好的耐受性。其核心作用是切断由FGFR异常驱动的、肿瘤赖以生存的“专属”生长信号。

　　关键性II期临床试验BLC2001的数据,是支撑其获批的核心证据。这项研究纳入既往铂类化疗失败的局部晚期或转移性FGFR突变/融合尿路上皮癌患者。结果显示,接受厄达替尼治疗的患者,客观缓解率达到40%,疾病控制率高达79%。中位无进展生存期为5.5个月,中位总生存期达到13.8个月。这些数据显著优于历史对照的化疗方案(客观缓解率通常不足20%)。值得注意的是,在预后更差的FGFR3突变(非融合)患者中,缓解率更是高达49%。研究证实,无论患者的FGFR改变是融合还是突变,也无论既往治疗线数,都能从厄达替尼治疗中持续获益。

　　厄达替尼的应用,标志着FGFR检测已成为尿路上皮癌诊疗的标准动作。其适应症明确限定于:经FDA批准的检测方法证实存在FGFR2/3基因融合或突变的、铂类化疗期间或之后出现疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者。因此,用药前通过二代测序等分子检测明确FGFR状态是“入场券”。推荐起始剂量为每日8毫克(体重<80kg)或9毫克(体重≥80kg)口服,每三周为一个周期。由于其独特的毒性谱,需在治疗期间进行主动管理:最常见且特征性的不良反应是高磷血症(发生率高达77%),这与FGFR抑制导致肾小管磷重吸收减少有关,需通过低磷饮食、使用磷结合剂及必要时暂停用药来管理。其他需关注的不良反应包括口腔炎、腹泻、甲剥离、眼部干燥等,多为可管理。

　　厄达替尼的临床价值,远不止为晚期尿路上皮癌增加了一个后线选择。其成功上市,首次验证了FGFR通路在尿路上皮癌中作为一个有效治疗靶点的可行性,彻底改变了该癌种的治疗格局,使其成为继免疫治疗之后又一个重要的精准治疗方向。它强有力地推动了FGFR检测在尿路上皮癌中的常规化,推动了“分子分型指导治疗”理念的落地。更为深远的是,它为整个实体瘤领域探索FGFR靶点提供了宝贵的临床范例,其独特的疗效与毒性管理经验,正在被用于指导胆管癌、胃癌等其他FGFR变异肿瘤的药物研发。对每一位携带FGFR突变的患者而言,厄达替尼都代表着一个从“无药可用”到“有靶可治”的根本性转变。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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