在多发性骨髓瘤的治疗中，组蛋白去乙酰化酶的过度表达与疾病进展和耐药相关，是重要的表观遗传治疗靶点。帕比司他的获批，标志着首个口服的泛组蛋白去乙酰化酶抑制剂进入临床。其核心逻辑是通过表观遗传调控恢复细胞正常功能：它通过抑制HDAC的活性，导致组蛋白高度乙酰化，从而松弛染色质结构，激活包括抑癌基因在内的多种基因转录，同时干扰蛋白降解，诱导细胞周期阻滞和凋亡，特别是对骨髓瘤细胞具有直接毒性。这使其成为与硼替佐米和地塞米松联合，用于治疗既往接受过至少两种治疗方案（包括硼替佐米和一种免疫调节剂）的复发难治性多发性骨髓瘤成人患者的药物。
这一表观遗传疗法的有效性，在关键的III期PANORAMA-1研究中得到验证。该研究显示，在重度预处理过的复发难治性多发性骨髓瘤患者中，在硼替佐米和地塞米松方案基础上联合帕比司他，与安慰剂组相比，显著延长了患者的无进展生存期，并提高了总缓解率。这些数据证明了在蛋白酶体抑制剂基础上叠加HDAC抑制，能够克服部分耐药，为这类难治患者提供了新的治疗选择。
实现协同作用的分子基础，在于其与蛋白酶体抑制剂的双重蛋白稳态干扰。帕比司他抑制HDAC导致组蛋白和非组蛋白（如热休克蛋白90）乙酰化水平升高，扰乱细胞内蛋白质的折叠、功能和降解。这与硼替佐米抑制蛋白酶体的作用产生协同，导致错误折叠和受损蛋白质在细胞内（尤其是内质网中）大量累积，引发严重的内质网应激，最终启动骨髓瘤细胞的凋亡程序。
在临床应用中，其安全性管理至关重要，因不良反应谱广泛且可能严重。最常见且需密切管理的不良反应包括严重的血液学毒性（如血小板减少、中性粒细胞减少、贫血）、腹泻、疲劳、恶心、外周水肿以及心电图QT间期延长。由于毒性显著，该药通常需要调整剂量甚至中断治疗，并需常规进行血液学监测、电解质管理和心电图检查。其使用受到一个风险评估与减灾策略计划的约束。
在当前复发难治性多发性骨髓瘤的治疗序列中，帕比司他联合方案是一个重要的后线治疗选择。其应用定位明确：适用于既往已接受过包含硼替佐米和免疫调节剂（如来那度胺）的至少两种方案后疾病仍进展的患者。它为这部分治疗选择有限的患者提供了一个基于明确机制、具有协同作用的联合治疗方案。
帕比司他的临床成功，其超越性价值在于首次将靶向表观遗传修饰的HDAC抑制剂成功应用于多发性骨髓瘤的治疗，并验证了“蛋白稳态双重干扰”这一联合策略的可行性。它不仅仅是一款新药，更证明了通过表观遗传调控可以影响骨髓瘤细胞的生存，并与现有疗法产生协同。尽管其毒性谱限制了更广泛的应用，但它为复发难治性骨髓瘤开辟了一个新的作用机制类别，并激励了后续开发选择性更高、毒性更低的HDAC抑制剂或其他表观遗传药物。帕比司他的获批，标志着多发性骨髓瘤治疗进入了探索利用表观遗传学克服耐药的新时代。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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