阿西米尼是一种特异性靶向BCR::ABL1豆蔻酰口袋的变构抑制剂，已为经多线治疗的慢性髓系白血病（CML）患者以及携带BCR::ABL1 T315I突变的患者拓展了治疗选择。目前有多项评估阿西米尼用于一线CML治疗的临床研究正在进行（如ASCI4FIRST、ASCI4START、ASCEND），初步结果显示，与ATP竞争性抑制剂相比，阿西米尼疗效更优、耐受性更好，且因毒性导致的治疗中断率更低。然而，在晚期和一线CML治疗中开展的阿西米尼临床试验也报告出耐药性的出现，这通常与BCR::ABL1获得性或持续性突变相关。这些突变的完整谱仍未明确，这凸显了进一步研究的必要性，也表明需要探索后备治疗策略，包括联合治疗。

　　一项研究（EUTOS）旨在探究与CML原始细胞克隆中阿西米尼耐药相关的BCR::ABL1突变及其他基因改变，并在体外和临床前小鼠模型中评估阿西米尼耐药性CML细胞对治疗的敏感性。研究人员采用下一代测序（NGS）技术，对建立的8个阿西米尼耐药（ASCI-R）KCL-22细胞系克隆进行分析，以识别BCR::ABL1的SH3、SH2和激酶结构域（KD）以及62个选定的白血病相关基因中的体细胞突变。8个ASCI-R克隆中有7个在BCR::ABL1的KD结构域存在突变，8个中有5个在其他白血病相关基因（包括ASXL1、EZH1、GATA2、NOTCH1、SF3B1、TET2、TP53和ZRSR2）中表现出克隆特异性突变，同时还存在KCL-22细胞固有的其他突变。导致阿西米尼耐药的突变存在于BCR::ABL1 KD结构域的多个区域，包括豆蔻酰口袋（A337T——D62克隆；A337V——B73克隆；E509G——C102克隆；L510P——C22克隆）、与SH3结构域的结合位点（B91和D31克隆中的K294E）、ATP结合位点（C102克隆中的F317L）以及N端叶的α螺旋（C113克隆中的D276G）。所有ASCI-R克隆均表现出BCR::ABL1过表达，这与BCR::ABL1酪氨酸激酶的底物分子——磷酸化CRKL的水平一致）。

　　为确定在自然突变的CML原始细胞体外模型中，BCR::ABL1 KD结构域和白血病相关基因的特定突变对阿西米尼耐药性的影响，并基于既往研究结果。探究包括体内联合治疗在内的治疗方案，研究人员在药物暴露48小时后，评估了每个克隆对阿西米尼、泊那替尼和维奈克拉的半数抑制浓度（IC50）值。不同克隆对阿西米尼的耐药水平（IC50≥10nM）存在差异，对泊那替尼的敏感性水平（IC50<10nM）也各不相同，IC50值差异高达两个数量级。维奈克拉体外试验显示，8个克隆中有6个对维奈克拉耐药（IC50≥1000nM），2个敏感（IC50<1000nM）（图1A）。这两个对维奈克拉敏感的克隆（C113和D62）除携带BCR::ABL1突变（分别为D276G和A337T）外，还携带ZRSR2基因突变）。维奈克拉是一种BH3结构域模拟物，可选择性结合BCL2，破坏其隔离和中和促凋亡蛋白的能力。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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