急性髓系白血病具有高度分子异质性，其中约6-10%的成人患者存在异柠檬酸脱氢酶1基因的功能获得性突变。突变型异柠檬酸脱氢酶1获得新功能，催化α-酮戊二酸转化为致癌代谢物2-羟基戊二酸。2-羟基戊二酸竞争性抑制多种依赖α-酮戊二酸的双加氧酶，导致包括组蛋白和DNA去甲基化在内的表观遗传调控广泛紊乱，从而阻断了髓系细胞的正常分化程序，使其停滞在原始阶段并不断增殖。艾伏尼布是一种口服的、强效选择性异柠檬酸脱氢酶1抑制剂。异柠檬酸脱氢酶1是三羧酸循环中的关键酶，当其发生特定基因突变时，会获得新功能，催化α-酮戊二酸转化为致癌代谢物2-羟基戊二酸。高水平的2-羟基戊二酸可竞争性抑制多种依赖α-酮戊二酸的酶，导致表观遗传学紊乱和细胞分化阻滞，这是白血病发生的重要机制。拓舒沃被批准用于治疗经检测确认携带易感IDH1突变的复发性或难治性急性髓系白血病成人患者，以及新诊断的因年龄或合并症不适合接受强化诱导化疗的IDH1突变急性髓系白血病成人患者。
对于携带IDH1突变的急性髓系白血病患者，艾伏尼布提供了一种针对致病驱动因素的精准口服靶向治疗。在复发或难治性患者中，它可作为单药使用；在新诊断的不适合强化疗的患者中，可与阿扎胞苷联合使用。其作用机制是抑制突变型IDH1酶的活性，从而降低致癌代谢物2-羟基戊二酸的水平，促进停滞在原始阶段的白血病细胞向成熟细胞分化。关键临床试验数据显示，在复发/难治性患者中，拓舒沃单药治疗的完全缓解加部分血液学恢复的完全缓解率达到30%左右，且缓解持久。在新诊断患者中，联合阿扎胞苷相比单用阿扎胞苷，显著提高了完全缓解率和总生存期。
在关键临床试验中，艾伏尼布在既往接受过多线治疗、预后极差的IDH1突变患者中，展示了令人鼓舞的疗效，其完全缓解率叠加完全缓解伴部分血液学恢复的比率达到可观水平，中位缓解持续时间数月，使得一部分原本缺乏有效治疗手段的患者得以获得缓解并有机会接受移植。与传统的细胞毒性化疗相比，艾伏尼布耐受性相对更好，其最常见的重要不良反应是分化综合征，需医生高度警惕并及时处理，其他常见副作用包括疲劳、关节痛、便秘等。它与恩西地平分别针对IDH1和IDH2突变，共同构成了针对代谢酶突变急性髓系白血病的治疗阵列，实现了精准分层治疗。艾伏尼布的成功应用，代表了通过靶向肿瘤代谢关键酶来治疗癌症的新策略，为携带IDH1突变的急性髓系白血病患者，尤其是无法耐受强化疗的老年或体弱患者，提供了有效且相对耐受的口服治疗选择。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：拓舒沃/艾伏尼布(Tibsovo/ivosidenib)填补了IDH1突变AML靶向治疗领域的重要空白
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