对于携带HER2（人表皮生长因子受体2）突变的非小细胞肺癌患者来说，靶向治疗的出现无疑是巨大的进步。特别是新一代口服靶向药Zongertinib（zōng gétìní，中译名未定）的获批，为许多患者带来了新的希望。然而，一个现实的问题始终摆在面前：如果「宗格替尼」也耐药了，我们该怎么办？在深入探讨耐药问题之前，我们有必要先了解一下「宗格替尼」这款药物。HER2突变见于大约2-4%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，这类肿瘤往往预后不佳。在过去，针对这个靶点的治疗选择十分有限。虽然抗体药物偶联物（ADC），例如德曲妥珠单抗（T-DXd），已获批用于HER2突变肺癌的二线治疗，但仍有患者会进展，且ADC药物也存在发生间质性肺病等副作用的风险。因此，开发一款高效、低毒的口服靶向药，一直是该领域的重要目标。
宗格替尼正是在这样的背景下诞生的。它是一种不可逆的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能够精准地抑制HER2的活性。更关键的是，它经过精心设计，能够“放过”正常的表皮生长因子受体（EGFR），从而大大减少了传统泛靶点TKI药物常会引起的严重皮疹、腹泻等副作用。临床试验数据也证实了它的优秀。在关键的Beamion LUNG-1试验中，「宗格替尼」用于既往接受过治疗的HER2突变晚期NSCLC患者，客观缓解率（ORR，指肿瘤显著缩小的患者比例）达到了71%。基于这些优异数据，Zongertinib已在中国和美国获得附条件批准或加速批准，用于治疗经治的HER2突变晚期NSCLC患者。
靶向治疗的普遍规律是，癌细胞为了生存，会不断“进化”出新的方法来抵抗药物的攻击，这就是所谓的“获得性耐药”。宗格替尼虽然强大，也无法完全避免这个挑战。当患者从「宗格替尼」治疗中获益一段时间后，如果出现疾病进展，医生和患者最想知道的就是“为什么”。只有搞清楚耐药的原因，才有可能找到下一步的应对策略。这正是MD安德森Yuji Shibata博士团队研究的重点。他们通过分析「宗格替尼」治疗后病情进展患者的肿瘤样本，并结合实验室技术，试图找出导致耐药的“元凶”。他们的研究精准地定位到了HER2基因本身。研究发现，在一些耐药的患者体内，HER2基因在原有的驱动突变基础上，又出现了新的“二次突变”。具体来说，研究团队在患者的样本中检测到了HER2 S783C、C805S和T862A等新的突变位点。实验室研究也证实，这些二次突变会削弱「宗格替尼」与HER2蛋白的结合能力，使得药物无法有效抑制癌细胞的生长信号，从而导致耐药。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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