胰腺导管腺癌（PDAC）是最常见的胰腺癌类型，约占美国每年新发胰腺癌病例（约6.7万例）的90%–95%，是最难治疗的恶性肿瘤之一：美国每年约有5.5万人确诊PDAC，在现有标准治疗下每年超过5万人死于该病；由于早期胰腺癌几乎无症状，约80%的患者确诊时已发生转移，治疗选择极为有限；转移性PDAC在美国的五年相对生存率仅约3%。RAS是人类细胞中关键的生长控制"开关"，RAS信号通路过度激活是胰腺癌的主要病因——超过90%的PDAC肿瘤携带激活型RAS突变。然而，自RAS被发现数十年以来，其表面光滑、缺乏可结合口袋的结构特点，使其长期被视为"不可成药"靶点。几十年来，临床医生只能依赖静脉注射的细胞毒性化疗（如FOLFIRINOX或吉西他滨联合白蛋白紫杉醇方案）来对抗这一侵袭性极强的疾病。

　　Daraxonrasib是一种口服的RAS(ON)多重选择性、非共价、三元复合物抑制剂。其设计目标是靶向由广泛常见RAS基因型驱动的癌症，包括PDAC、非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌。其作用机制可概括为：药物先与细胞内广泛存在的亲环蛋白（cyclophilin A）结合，形成二元复合物；该复合物再与处于GTP结合的激活状态（RAS-ON）的野生型和突变型RAS蛋白结合，形成三元复合物；通过阻断RAS(ON)与其下游效应蛋白的相互作用，从源头切断RAS致癌信号传导。这一"抓住激活态"的策略使其能够覆盖携带G12D、G12V、G12R等多种G12突变，以及G13、Q61突变甚至野生型RAS的肿瘤——这也是为什么其获批不需要伴随诊断检测。

　　从"不可成药"到"首个广谱RAS抑制剂获批"，daraxonrasib的故事是肿瘤靶向治疗领域数十年攻坚的缩影。对于五年生存率仅3%的转移性胰腺癌而言，中位OS近翻倍、口服给药、无需伴随诊断、且生活质量和疼痛控制同步改善的疗法，堪称真正意义上的突破性进展。接下来值得关注的，是其能否顺利进军一线、辅助及NSCLC适应症，以及在中国等美国以外市场的审评进程。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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