1987 年，研究者发现CD4+或CD8+的 T 细胞表面存在的一种免疫球蛋白，被称之为细胞毒性淋巴细胞抗原 4（CTLA-4）。在基因敲除小鼠模型上，CTLA-4 缺失可导致大量的淋巴细胞增殖、器官损伤甚至死亡。Allison 则发现激活CTLA-4可阻断 T 细胞增殖并减少白细胞介素-2（IL-2）的产生。
这些早期的研究结果，促使研究者进一步尝试应用针对性的抗体在体内调节 CTLA-4 的活性。以上实验室研究为药物开发铺平了道路，沿着这一清晰思路，药企资金流入，极大的推动了CTLA-4 单抗类药物的迅速发展。美国FDA于2011年3月批准Ipilimumab（商品名Yervoy）用于治疗晚期黑色素瘤，是第一款获批上市的免疫检查点抑制剂。
人免疫系统的初始T细胞可受抗原提呈细胞的刺激而激活，增殖分化为成熟的外周效应T细胞，执行免疫杀伤作用，靶向杀伤病毒感染的细胞及肿瘤细胞。但这种杀伤作用如果持续被激活将导致效应T细胞免疫杀伤功能过强，进而损伤机体正常组织器官。因此，免疫系统进化出一套免疫负调节（刹车）机制，以此平衡免疫激活的作用。早于PD-1之前，研究者首先发现了CTLA-4的免疫负调节作用。
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