耐药是导致TKI治疗失败的主要原因，为进一步延长患者生存获益，靶向治疗与化疗及抗血管生成治疗的强强联合策略进行了诸多探索。JO25567研究是一项II期临床研究，旨在比较厄洛替尼联合贝伐珠单抗（联合组）与厄洛替尼单药（单药组）治疗携带EGFR敏感突变患者的有效性及安全性。
尽管联合治疗组的无进展生存期（PFS）显著延长（16.0个月vs 9.7个月），但2018年ASCO年会上公布的OS数据显示，这一PFS的获益并未转化为OS的获益（47个月vs 47.4个月），但厄洛替尼与贝伐珠单抗联合治疗组的蛋白尿等不良反应的发生率明显增高。NEJ026研究是一项III期临床研究，同样比较了上述两种治疗方案的疗效及安全性。
从初步公布的数据来看，主要研究终点PFS仍然为阳性结果(16.9个月vs 13.3个月)，OS数据尚不成熟。除大分子药物外，小分子多靶点药物与靶向药物的联合亦有相关探索。Ahead-L303研究探索了阿帕替尼联合吉非替尼的疗效及安全性，2018年WCLC上公布的数据看，阿帕替尼250mg联合吉非替尼的PFS为13.4个月，而阿帕替尼500mg联合吉非替尼的PFS达到19.0个月。
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