随着内分泌治疗的广泛应用，内分泌治疗的耐药成为临床上面临的重大问题。近年来，对内分泌治疗耐药机制的研究，为克服内分泌耐药提供重要思路。生长因子受体通路活化、细胞周期蛋白激酶（CDK）信号通路、mTOR通路及PI3K通路活化和肿瘤微环境是继发性内分泌耐药的主要机制。目前有多个靶向治疗新药的临床研究在克服内分泌耐药上取得成功。目前绝经后HR+晚期乳腺癌治疗可以联合的靶向药物包括：CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂和mTOR抑制剂。

　　CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗包括一线和后线临床研究，包括PALOMA、MONALEESA和MONARCH系列研究。和内分泌单药相比，CDK4/6联合AI显著延长一线HR+晚期乳腺癌患者的PFS；从研究历程来看，随着FIRST和FALCON研究的发布，氟维司群取代AI单药的标准治疗地位，后续关于CDK4/6联合内分泌的一线研究也开始选择氟维司群，比如2015-2016年开展的MONALEESA-3研究，比较Ribociclib联合氟维司群和氟维司群单药的疗效，入组的人群包括了一线和二线的绝经后HR+HER2-晚期乳腺癌患者，总人群中Ribociclib联合氟维司群组PFS优于单药组；20.5月vs12.8月；HR=0.593（0.480-0.732）；

　　从既往内分泌治疗亚组的PFS结果看，一线患者氟维司群单药组PFS达18.3月，而联合组PFS未达到，HR=0.577（0.415-0.802）。从CDK4/6抑制剂对绝经后晚期一线研究来看，目前尚无CDK4/6抑制剂联合氟维司群和联合AI的头多头比较，AI和氟维司群均可以联合CDK4/6抑制剂，也均被NCCN指南推荐为1类选择。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在绝经前HR+晚期乳腺癌患者的治疗中也取得了引人关注的结果，MONALEESA-7研究是一项聚焦于绝经前晚期HR+/HER2-乳腺癌的国际多中心、前瞻性、随机对照III期临床研究，也是目前唯一获得OS阳性结果的一线CDK4/6抑制剂临床研究，入选了2019年ASCO乳腺癌领域的late breaking abstract。本次ASCO会议报道的Young-PERAL研究也开始关注绝经前人群，提示我们绝经前和绝经后的人群可能不完全一样，需要被关注并开展单独研究。

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