自奥希替尼上市以来，火速席卷国内EGFR+非小细胞肺癌患者一线、二线治疗市场。2019ESMO公布了奥希替尼一线治疗的生存时间38.6个月，创造了史上单药最长的总生存记录，同时也创造了最长的无进展生存（PFS）记录，18.9个月。对于既往一代二代TKI耐药后T790M+非小细胞肺癌患者的二线治疗，1+3或2+3的PFS也可达到26个月以上。奥希替尼无疑成为EGFR的必选药物。那另一个问题随之而来，奥希替尼耐药了怎么办？解决耐药首先要明确耐药原因。

　　一开始，奥希替尼就是EGFR突变的保底防线：在一代、二代EGFR靶向药耐药后，如果出现T790M突变，还可以使用奥希替尼继续治疗。

　　后来研究者们发现，对于具有EGFR突变的晚期非小细胞肺癌，不使用一代、二代靶向药而直接使用奥希替尼治疗的患者，他们的中位无进展生存期比使用一代、二代靶向药的患者更长，几乎翻了一倍，并且对于脑转移患者也是如此（根据3期临床试验FLAURA的研究结果，直接使用奥希替尼的患者中位无进展生存期为18.9个月，而使用一代、二代靶向药的患者只有10.2个月）

　　因为治疗效果不俗，美国FDA批准了奥希替尼用于EGFR突变非小细胞肺癌的一线治疗[2]，也就是说，患者如果携带EGFR突变，无论有没有T790M，都可以根据自身情况选择是否直接使用奥希替尼进行治疗。

　　但高兴之余我们也不禁会想，奥希替尼已经是三代靶向药了，目前还没有四代靶向药获批上市，那么在奥希替尼一线使用之后，一旦发生耐药，下一步治疗将如何进行呢？

　　别怕，目前已经有创新药物正在研发当中，其中一些对多种耐药机制都有不错的治疗效果，今天就来为大家介绍一种——U3-1402。

　　U3-1402是一三共公司（Daiichi Sankyo）开发的一种抗体药物偶联物（ADC），也是一种靶向HER3受体的靶向药。

　　根据2019年肺癌世界大会上公布的试验结果：

　　U3-1402治疗有效的患者中存在多种耐药机制

　　其中包括携带EGFR耐药突变T790M（也就是奥希替尼的靶点）和C797S（与奥希替尼耐药相关），也就是说，U3-1402可能不仅对奥希替尼耐药的患者治疗有效，并且对于一代二代耐药、具有T790M突变的患者也治疗有效。

　　治疗效果优秀

　　在可评估疗效的26名患者中，有22位患者肿瘤体积缩小，其中6位明显缩小，达到部分缓解。U3-1402对于脑转移的患者也具有良好的治疗效果

　　参加这次试验的30位患者已经全都使用过EGFR抑制剂治疗，并且其中28例(93%)接受过奥希替尼治疗、15例患者(50%)既往接受过化疗，U3-1402能取得这样的治疗效果是让人非常振奋的！

　　“使用U3-1402靶向HER3可能是一种克服多种耐药机制的有效策略。而U3-1402能取得不错的治疗效果，跟药物设计也息息相关。

　　U3-1402靶向的HER3是人类表皮生长因子受体家族中的一员，与癌症转移加快和患者生存期降低相关。它在高达75%的非小细胞肺癌患者中都有表达，因此能够成为治疗的潜在靶点。

　　U3-1402属于抗体药物偶联物（ADC），这种药物是指把具有靶向功能的蛋白跟细胞毒药物结合起来，换句话说，就是依靠靶向功能把化疗药精准地带到肿瘤身边，然后再引爆这个化疗药，让它去杀死癌细胞，这样一来，不但能够对癌细胞产生比较大的杀伤效果，还能尽可能地减少对健康细胞的损伤，可谓一举两得。

　　并且，精确的靶向和有力的引爆还不够，U3-1402使用了一三共独有的ADC技术，能够在药物上连接更多细胞毒素，相当于每颗药物携带了更多了火药装备，因此可能对肿瘤可能具有更强的杀伤效果。

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