【药物名】Carfilzomib(PR-171)

　　【商品名】Kyprolis

　　【通用名】卡非佐米

　　【美国初次批准】2012年7月20日多发性骨髓瘤

　　【类别】小分子

　　【靶点】蛋白酶体抑制剂Proteasome(ANBL-6 cells)

　　【分子结构】

　　分子式：C40H57N5O7

　　分子量：719.9

　　CAS号：868540-17-4

　　【生产公司】Onyx Pharmaceuticals,Inc美国奥尼克斯制药公司

　　【剂型和规格】单次使用小瓶：60 mg无菌冻干粉

　　【本质】注射用KYPROLIS(Carfilzomib)是一种抗肿瘤药物只供利用静脉使用。KYPROLIS是一种无菌，白色至灰白色冻干粉和可得到单次使用小瓶。每小瓶KYPROLIS含60 mg的Carfilzomib,3000 mg磺丁基醚β-环糊精，57.7 mg枸橼酸，和氢氧化钠为调整pH(目标pH 3.5)。Carfilzomib是一种修饰的四肽基环氧化物，分离为游离碱结晶。Carfilzomib是实际上不溶于水，和在酸性条件非常轻微溶解。

　　【作用机理】Carfilzomib是一种四肽基环氧骨架蛋白酶体抑制剂不可逆地结合至20S蛋白酶体含苏氨酸N-端活性部位，26S蛋白酶体内蛋白水解核心颗粒。Carfilzomib有抗增殖和凋亡活性在体外在实体和血液学中粒细胞。在动物中，Carfilzomib抑制蛋白酶体活性在血液和组织和在多发性骨髓瘤，血液学，和实体瘤模型中延迟肿瘤生长。

　　【适应症和用途】KYPROLIS是适用为多发性骨髓瘤患者的治疗，患者曾接收至少两种既往治疗包括硼替佐米和一种免疫调节药和已证实疾病进展或末次治疗的完成60天内。批准是根据反应率。

　　【用法用量】KYPROLIS静脉历时2至10分钟给药，在两连续天，每周共3周(第1，2，8，9，15,和16天)，接着是12天休息期(第17至28天)。被考虑一个治疗疗程各28天期(表1)。在疗程1中，KYPROLIS被给予在剂量20毫克/平方米。如在疗程1中耐受，在疗程2开始剂量应被递增至27毫克/平方米和在随后疗程中继续27毫克/平方米。治疗可继续直至疾病进展或直至发生不能接受的毒性。用患者在基线时真实体表面积计算剂量。患者体表面积大于2.2 m2应接受一个根据体表面积2.2 m2剂量。对体重变化小于或等于20%不需要做剂量调整。

　　【储存方法】未开封小瓶应准存在冰箱(2°C至8°C;36°F至46°F)。保留在原包装避光保护。

　　【禁忌症】无

　　【警告和注意事项】

　　1、心脏骤停，充血性心衰，心肌缺血KYPROLIS给药当天内曾发生由于心脏骤停死亡。KYPROLIS给药后曾发生有左心室功能减低或心肌缺血充血性心衰的新发作或预先存在的恶化。7%患者报道心衰事件(如，充血性心衰，肺水肿，射血分量减低)。监视心脏并发症和迅速处理。对3或4级心事件不给KYPROLIS直至恢复和根据获益/风险评估考虑是否再开始KYPROLIS.在前面的6个月有纽约心脏协会III和IV类心衰，心肌梗死，和药物未控制的传导异常患者是不合格临床试验。这些患者对心脏并发症风险可能更大。

　　2、肺动脉高压用KYPROLIS治疗患者中曾报道2%肺动脉高压(PAH)和低于1%患者中是3级或以上。指示用心影像和/或其他检验评价。对肺动脉高压不给KYPROLIS直至解决或恢复至基线和根据一个获益/风险评估考虑是否再开始KYPROLIS.

　　3、肺部并发症纳入临床试验患者报道35%呼吸困难，报道5%发生3级呼吸困难；无4级事件，和1例死亡(5级)。立即监视和处理呼吸困难；中断KYPROLIS直至症状已解决或恢复至基线。

　　4、输注反应输注反应的特征是全身症状谱包括发热，寒冷，关节痛，肌肉痛，面潮红，面水肿，呕吐，软弱，气短，低血压，昏厥，胸闷，或心绞痛。这些反应可能发生在KYPROLIS给药后立即或至24小时。KYPROLIS给药前给予地塞米松减低反应的发生率和严重性。告知患者风险和症状，和如出现输注反应症状联系医生。

　　5、肿瘤溶解综合征KYPROLIS给药后<1%患者发生肿瘤溶解综合征(TLS)。多发性骨髓瘤和高肿瘤负荷患者应被考虑是处在对TLS高危风险。接受KYPROLIS前，确保患者被充分水化。治疗期间监视TLS的证据，和及时处理。中断KYPROLIS直至TLS被解决。

　　6、血小板减少KYPROLIS引起血小板减少有血小板最低值发生在美国28-天疗程第8天左右和到下一个28-天疗程开始恢复至基线。在多发性骨髓瘤患者中，36%患者经受血小板减少，包括10%患者4级。KYPROLIS给药后血小板减少导致1%患者中减低剂量和<1%患者中终止用KYPROLIS治疗。用KYPROLIS治疗期间频繁监视血小板计数。当临床上指示时减低或中断给药。

　　7、肝毒性和肝衰竭曾报道(<1%)肝衰竭病例，包括致死病例。KYPROLIS可引起血清转氨酶和胆红素升高。经受3级或以上血清转氨酶升高，胆红素，或其他肝异常患者不给KYPROLIS直至解决或恢复至基线。解决后如考虑适当时再开始KYPROLIS.频繁监视肝酶。

　　8、胚胎胎儿毒性当妊娠妇女给KYPROLIS时根据其作用机制和在动物中发现可能致胎儿危害。在妊娠妇女中没有用KYPROLIS的适当和对照良好研究。在妊娠兔中在剂量低于在人类中患者接受推荐剂量，Carfilzomib致胚胎胎畜毒性。应劝告有生育潜能女性当正在用KYPROLIS治疗时避免成为怀孕。如果妊娠期间正在使用，或如当服用此药时患者成为妊娠，患者应被告知对胎儿潜在危害。

　　【不良反应】

　　在多发性骨髓瘤患者临床试验中，观察到对KYPROLIS最常见不良反应(发生率30%或更大)是疲乏，贫血，恶心，血小板减少，呼吸困难，腹泻，和发热。除此之外，还有心脏骤停，充血性心衰，心肌缺血，肺动脉高压，肺部并发症，输注反应，肿瘤溶解综合征，肝毒性和肝衰竭

　　【在特殊人群中的使用】

　　1、妊娠妊娠类别D.应劝告生殖潜能女性当正在用KYPROLIS治疗时避免成为妊娠。根据其作用机制和在动物中发现，当给予妊娠妇女KYPROLIS时可能致胎儿危害。在怀孕兔中在剂量低于接受推荐剂量患者Carfilzomib致胚胎胎畜毒性。如妊娠期间使用KYPROLIS,或如患者在服用此药时成为妊娠，应告知患者对胚胎的潜在危害。在器官形成期Carfilzomib被静脉给予怀孕大鼠和兔，在大鼠中剂量0.5，1，和2毫克/千克/天和在兔中0.2，0.4，和0.8毫克/千克/天。在任何被试验剂量Carfilzomib不是致畸胎剂。在兔中，在剂量≥0.4毫克/千克/天植入前丢失增加和在母体毒性剂量0.8毫克/千克/天，早期再吸收和植入后丢失增加和胎畜体重减轻。根据体表面积在兔中剂量0.4和0.8毫克/千克/天分别是在人中推荐剂量27毫克/平方米的约20%和40%。

　　2、哺乳母亲KYPROLIS是否排泄至人乳汁中未知。因为许多药物排泄至人乳汁和因为对哺乳婴儿来自KYPROLIS潜在的严重不良反应，应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑到药物对母亲的重要性。

　　3、儿童使用尚未确定Kyprolis在儿童患者中的安全性和有效性。

　　4、老年人使用在KYPROLIS的研究中，未观察到小于65岁和65岁和以上患者间安全性和疗效临床上有意义的差别。

　　5、肾受损在一项2期试验在有正常肾功能和有轻度，中度，和严重肾受损患者和进行慢性透析患者中评价KYPROLIS的药代动力学和安全性。患者平均被治疗5.5疗程，疗程1用KYPROLIS剂量15毫克/平方米，疗程2为20毫克/平方米，和疗程3和以上为27毫克/平方米。KYPROLIS的药代动力学和安全性不受基线肾受损程度影像，包括用透析患者。因为尚未研究KYPROLIS浓度的透析清除率，应在透析操作后给予药物。

　　6、肝受损尚未在基线肝受损患者中评价KYPROLIS的安全性，疗效和药代动力学。KYPROLIS临床试验排除以下实验室数值患者：ALT/AST 3×正常上限(ULN)和胆红素2×ULN.

　　8、心脏受损尚未评价这个人群中的安全性。

　　【药物过量】

　　对KYPROLIS药物过量无已知特异性抗毒物。药物过量事件中，监视患者和提供适当支持性护理。

　　【药物相互作用】

　　Carfilzomib主要通过肽酶和环氧化物水解酶活性被代谢，和其结果Carfilzomib的药代动力学图形可能不受同时给予细胞色素P450抑制剂和诱导剂的影响。预计Carfilzomib不影响其他药物的暴露。

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