一、耐药的表现。
　　
　　表现主要为重新出现肺癌症状，比如咳嗽，气喘，胸闷，呼吸困难等
　　
　　病人体感极差，无食欲
　　
　　头疼、恶心、记忆力下降等症状
　　
　　如果出现这些现象，要提高警惕，可能耐药了，及时去医院检查。
　　
　　如果CT显示肿瘤增大，血液肿瘤标志物较之前增高，基本可以断定为耐药了
　　
　　二、耐药的原因及解决办法
　　
　　克唑替尼的耐药性问题，通常使用1年左右会出现。
　　
　　1）、第一种耐药的原因
　　

　　大约1/3是ALK基因又出现了新的突变，药物无法抑制ALK了，其突变种类包括：L1196M、L1152R、G1202R、G1269A、1151Tins、S1206Y、C1156Y、F1174C和D1203N。其中数量上微占优势的是L1196M。

　　

　　第一种耐药的解决办法
　　
　　面对第一种ALK发生新突变而耐药的情况，可以选用二代药物，比如色瑞替尼、阿来替尼和布加替尼。
　　
　　1.阿来替尼
　　
　　阿来替尼是一种强效的选择性ALK抑制剂，其效力比克唑替尼强10倍，能有效对抗大多数的ALK激酶区突变。
　　
　　2. 色瑞替尼
　　
　　色瑞替尼是瑞士诺华公司研发的二代ALK抑制剂，针对克唑替尼耐药，色瑞替尼和阿来替尼效果相似，色瑞替尼能让50%~60%患者肿瘤再次缩小。
　　
　　3.布加替尼Brigatinib
　　
　　2017年4月28日，布加替尼获美国FDA加速批准上市，针对克唑替尼耐药，效果更显着。
　　
　　克唑替尼耐药后，服用布加替尼、阿来替尼和色瑞替尼的无进展生存时间PFS的数据分别是：布加替尼15.6个月，阿来替尼8.9个月，色瑞替尼6.0个月
　　
　　对于已发生脑转的患者，服用色瑞替尼的患者45%有脑部病灶应答，阿来替尼则有64%患者有脑部病灶应答。而服用标准剂量的布加替尼脑部病灶控制率高达87%，中位无进展生存时间PFS达18.9个月。
　　
　　此外，在阿来替尼、色瑞替尼和劳拉替尼耐药后，再使用布加替尼的中位停药时间分别为8.72个月，10.33个月及7.5个月。体现了强大的保底功能。
　　
　　同时，这些二代靶向药物不仅能用于耐药患者，而且甚至可能取代克唑替尼，成为患者首选的一线药物，直接治疗ALK 突变的新发肺癌患者。
　　
　　不同的二代ALK靶向药，对不同ALK耐药突变效果是有差别的，因此，克唑替尼耐药后，有必要对ALK基因进行“二次测序”，才能选择成功几率最高的下一步药物。
　　
　　2）、第二种耐药原因
　　
　　大约2/3的患者，是别的基因出现了突变，这时药物虽然依然对ALK突变有效，但是癌细胞不再需要ALK，而是找到了新的方法来帮助自己生长。
　　
　　第二种耐药的解决办法
　　
　　更多的时候，克唑替尼耐药患者的ALK本身并没有变化，耐药另有原因，包括EGFR，HER2，MET，PI3K突变。这时候，需要克唑替尼联合针对替代通路的靶向药物一起治疗。
　　
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