泊马度胺是第三代免疫调节药物，与地塞米松联用已被证实对复发/难治性多发性骨髓瘤有效。然而，亚洲患者该病例的数据有限。来自新加坡国立大学癌症中心以及韩国、台湾、日本和香港等多中心进行了一项前瞻性II期临床研究，以评估泊马度胺和地塞米松联合（PomDex）以及加用环磷酰胺治疗复发和/或难治性MM的亚洲患者的疗效和安全性。

　　

　　研究背景：多发性骨髓瘤（MM）是一种以骨髓浆细胞克隆性增生为特征的血液系统恶性肿瘤。近十年主要的治疗进展包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物的使用，例如硼替佐米和来那度胺的应用显着提高了患者的生存期。泊马度胺是第三代的免疫调节剂，多项研究证明泊马度胺比沙利度胺或来那度胺有更强的抗骨髓瘤作用，单药活性有限，但与地塞米松联合有协同作用。2013年美国FDA批准泊马度胺上市，用于治疗其它抗肿瘤药治疗后病情依然进展的多发性骨髓瘤患者。批准上市主要源于一项多中心、随机、开放标签的临床试验MM-002研究，该研究对象为221名复发/难治性MM患者，此前曾接受过来那度胺和硼替佐米治疗。在MM-002研究中，泊马度胺和地塞米松联合治疗组的临床疗效较好，中位无进展生存期（PFS）为4.2个月，而单独使用泊马度胺组为2.7个月。随机、开放标签的III期临床试验MM-003研究进一步证实了上述发现，研究比较了泊马度胺+低剂量地塞米松vs. 单独使用高剂量地塞米松对此前曾接受硼替佐米和来那度胺的患者的疗效。结果表明，泊马度胺+低剂量地塞米松与单独使用高剂量地塞米松相比能显着改善中位PSF（4.0个月vs. 1.9个月）。Baz等研究者在一项小型随机II期研究中也发现，与单用泊马度胺和地塞米松相比，在泊马度胺和地塞米松中加入环磷酰胺（每周使用1次）可提高疗效。虽然支持泊马度胺联合治疗复发/难治性MM疗效的数据令人信服，但这些研究大多在西方人群中进行，亚洲受试者仅占研究总人数小部分。泊马度胺在亚洲的应用相对较少，鉴于先前的报道，来自新加坡国立大学癌症中心以及韩国、台湾、日本和香港等多中心进行了一项前瞻性II期临床研究，以评估泊马度胺和地塞米松联合（PomDex）治疗复发和/或难治性MM的亚洲患者的疗效和安全性。该研究还评估了泊马度胺联合地塞米松的基础上增加每周一次的环磷酰胺（PomCyDex）对PomDex微小反应（minimal response，MR）或进展患者的疗效。现介绍如下。
　　
　　研究结果：该研究于2014年12月至2017年2月共纳入136例患者，平均年龄为66岁。90.4%的患者ECOG评分为0或1。根据国际分期系统（ISS）分期：I（37.5%）、II（33.8%）、III（25.7%）以及3%数据缺失。44例有原位荧光杂交（FISH）数据的患者中，根据R-ISS分期系统其中61.4%为高危组。除1例患者未接受过硼替佐米治疗外，其余患者均曾接受过硼替佐米和来那度胺治疗，18.4%的患者在入组前曾接受过其他新型药物治疗，如卡非佐米（carfilzomib）、伊沙佐米（ixazomib）、帕比司他（panobinostat）、埃罗妥珠单抗（elotuzumab）或达雷木单抗（daratumumab）。其中68例（50%）患者曾接受自体干细胞移植。既往接受1-3种治疗方案的患者70例（51.5%），接受3种以上治疗方案的患者66例（48.5%）。中位随访时间为358.5天。在疗效评估方面，在136例中，97例接受了泊马度胺联合地塞米松（PomDex），39例接受了加用环磷酰胺（PomCyDex）。总中位PFS（N = 136）为9个月。PomDex组的PFS中位数为9个月。而PomCyDex组的MR或疾病进展较慢，中位PFS较长，为10.8个月。其中110例（51.8%）可评估患者的ORR。PomDex组的ORR为56.3%（40/71），其中CR或sCR 4例（5.6%），VGPR 10例（14.1%），PR 26例（36.6%）。PomCyDex组的ORR为43.6%（17/39），其中CR或sCR 1例（2.6%），VGPR 3例（7.7%），PR 13例（33.3%）。总中位DOR为12.6个月。PomDex组的DOR中位数为10.1个月，PomCyDex组为15.9个月。中位总生存期（OS）为16.3个月。PomDex组的中位OS为15.2个月。与上述PFS结果相似，PomCyDex组加用了环磷酰胺后MR或疾病进展较慢的患者中位OS较长，为16.3个月。
　　
　　亚组分析显示，中位数PFS更好的反应缓解深度，ISS 1-2期患者的PFS中位数为9.5个月，而ISS 3期患者PFS中位数为4.7个月。研究发现，泊马度胺在高危细胞遗传学的患者中疗效显着，在17pdel或t(4;14)的患者中中位数PFS为10.4个月，在其他遗传学异常的患者中为15.2个月。PFS在年龄（65岁及以下与65岁以）和既往使用的治疗方案（1-3种治疗方案与3种以上治疗方案）方面没有显着差异。在20例既往接受新药治疗的患者，PomDex组53.8%的患者（7/13）有缓解，包括2例 VGPR和5例PR。在PomCyDex组（N = 7）, 2例实现PR。该队里分析中，PomDex和PomCyDex组的中位DOR分别为7.23个月和8.95个月。在安全性和耐受性评估方面，总的来说，治疗的耐受性良好。3级和4级不良事件主要为血细胞减少，包括贫血（18.4%，43例）、中性粒细胞减少（49.3%，121例）和血小板减少（19.1%，51例）。其中42.4%的贫血、81.6%的中性粒细胞减少和33.3%的血小板减少事件与治疗相关。低于或3级脓毒症的发生率为13.9%。粒缺发热的发生率为10.2%。1例患者死于中性粒细胞减少性败血症。3例患者共发生5次血栓栓塞事件，2例患者服用阿司匹林预防，1例患者未服用任何血栓药物。周围神经病变10例，多为1级（7例，9次）和2级（2例，2次），1例为3级，无4级周围神经病变。分别有40.4%、27.9%和28.7%的患者需要对泊马度胺、地塞米松和环磷酰胺进行剂量调整。总停药率为22.8%（31/136）。药物中断69例（50.7%），由于不良事件发生需要调整减少剂量的为30例（22.1%）。36例发生5级不良事件（导致死亡）；其中33例（91.7%）被认为非治疗相关死亡，3例（8.3%）为治疗相关的死亡（相关事件包括肺炎、心力衰竭、房室传导阻滞、胸腔积液和粒细胞减少性脓毒症）。15例死于感染，6例死于病情进展或难治性MM。2例死于其他肿瘤，1例来源不明的肿瘤，1例死于胃粘膜下肿瘤。研究结论：综上所述，泊马度胺和地塞米松联合应用于对来那度胺或硼替佐米耐药的复发/难治性MM的亚洲患者是一种有效和安全的选择，而在反应不佳的患者中加用环磷酰胺可以进一步改善疗效。随着硼替佐米和/或来那度胺在亚洲的普及，这种新组合可能成为复发/难治性MM患者的一个新选择。
　　
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