4）、Venetoclax 在慢性淋巴细胞白血病中的疗效显着。在伴 17p 缺失 R/R CLL 患者中，Venetoclax 单药 ORR 为 77%，CR 率高达 20%，预估的 24 个月无进展生存（progression free survival, PFS）率和总生存（overall survival, OS）率分别为 54% 和 73%，预估的中位 PFS 期为 27.2 个月。对于伊布替尼治疗失败患者，Venetoclax 单药治疗 ORR 为 65%，CR 率为 9%，预估的 12 个月 PFS 率和 OS 率分别为 75% 和 91%，中位 PFS 为 24.7 个月，中位 OS 未达到（27.8- 未达到）。Venetoclax 与利妥昔单抗联用时，可进一步提高 CR 率和 MRD 阴性率，并且耐受性良好：MURANO III 期研究结果显示 Venetocalx 联合利妥昔单抗（VR 方案）治疗 R/R CLL 患者较苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR 方案）可显着提高 PFS（预计 24 个月 PFS 率：84.9%vs36.3%）；无论患者是否存在 17p 缺失或者 TP53 突变以及其他不良预后的染色体异常，VR 方案均表现出了良好的治疗获益；VR 方案较对照组患者的进展或死亡风险显着下降 81%（HR：0.19，95%CI:0.13-0.28，P＜0.0001），ORR 为 93.3%vs67.7%，CR 率为 26.8% vs 8.2%，随访 9 个月时，MRD 阴性率明显高于对照组（外周 62.4%vs13.3%，骨髓 15.5%vs1.0%）。近期发表的 CLARITY II 期研究 [9] 提示 Venetoclax 联合伊布替尼治疗 R/R CLL 可获得深度缓解：联合治疗 12 个月后，53 名患者中 53% 和 36% 的患者分别实现了外周血 MRD 阴性和骨髓 MRD 阴性，ORR 为 89%，51% 患者获 CR/CRi，中位随访 21.1 个月后，仅 1 名患者出现疾病进展。

　　在一线 CLL 适应症中，Venetocalx 也显示出巨大疗效优势，来自 CLL14 研究结果 [10]：患者接接受 Venetoclax+Obinutuzumab（VO）联合方案、12 个周期固定时间治疗，中位随访 28.1 个月，与苯丁酸氮芥 +Obinutuzumab 方案组相比，VO 方案组 PFS 显着延长（预估的 24 个月 PFS 率：88.2% vs 64.1%）、疾病进展或死亡风险显着降低 65%（HR = 0.35，95%CI:0.23-0.53，p＜0.001）；治疗 3 个月后， VO 方案组有更高比例的患者实现骨髓 MRD 阴性（56.9% vs 17.1%，p＜0.001）和外周血 MRD 阴性（75.5% vs 35.2%，p＜0.001）。Jain N 等研究者发起了一项评估伊布替尼联合 Venetoclax 在初治的高危、老年 CLL 患者中的疗效和安全性的研究，在起始 3 周的伊布替尼单药治疗后大多数获得部分缓解的治疗反应，加入 Venetoclax 后，随着时间推移，达到 CR/CRi 以及骨髓 MRD 阴性的患者比例增加，在完成 12 个周期的联合治疗的患者中观察到 88% 获得 CR/CRi，61% 骨髓 MRD 阴性的深度缓解。
　　
　　结语：综上所述，伴 17p 缺失的 R/R CLL 患者预后极差，目前国内可供选择的有效治疗药物有限，中国指南推荐这类患者治疗首选临床试验。Venetoclax 是一种新型小分子靶向药物，作用机制明确，通过独立于 17p 所在 TP53 通路及 B 细胞受体信号通路的作用机制发挥疗效，与现有的 CLL 治疗药物具有不同的作用机制，因此具有协同作用的潜力。全球临床研究数据已证实 Venetoclax 单药每天一次口服治疗伴 17p 缺失的 R/R CLL 的疗效显着，拥有较好的风险 / 获益特征。M14-728 研究是目前在国内开展的唯一一项 Venetoclax 针对伴 17p 缺失 R/R CLL 人群的多中心临床研究，期待 Venetoclax 在中国上市，使中国 CLL 患者可尽早获益。点评维纳妥拉(Venetoclax)治疗伴17p缺失的复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病（上）
　　
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