难治复发（R/R）原发纵膈大B细胞淋巴瘤（PMBL）的预后极差。挽救治疗的效果非常有限。 既往的研究表明，PD-1抗体帕博利珠单抗治疗R/R PMBL取得了一定的疗效，CD30抗体药物偶联药物brentuximab vedotin（BV）联合PD-1抗体治疗R/R PMBL能否具有协同作用目前尚不清楚，在II期的CheckMate 436研究中，Zinzani等探索了PD-1抗体纳武单抗联合BV治疗R/R PMBL的有效性和安全性，文章发表于最新的《临床肿瘤学杂志》Journal of Clincial Oncology杂志上。

　　

　　背景：PMBL是一种起源于胸腺B细胞的侵袭性淋巴瘤。 PMBL占所有非霍奇金淋巴瘤的2%～4%， 占所有弥漫大B细胞淋巴瘤的10%。 在接受一线治疗的PMBL患者中， 约有10%～20%的患者不能被治愈。R/R PMBL患者预后极差，接受挽救治疗的总体有效率（ORR）仅25%，两年的总生存（OS）率仅为15%。45%～63%的PMBL具有染色体9p24.1区域的扩增。9p24.1区域的扩增造成了PD-L1/PD-L2的高表达，这样使得伴有此扩增的患者对免疫检查点治疗敏感。纳武单抗是一种全人源化的IgG4抗PD-1抗体，其可以阻断PD-1/PD-L1之间的相互作用，从而激活T细胞功能。另一种PD-1单抗帕博利珠单抗在难治复发的PMBL中的治疗有效率为48%。与经典型的霍奇金淋巴瘤相似的是，PMBL表达CD30， 尽管表达水平较低且表达呈现异质性。BV是一种CD30抗体与药物耦联药物，在R/R PMBL中，BV的治疗有效率为13%。
　　
　　研究方法：该研究分为两个部分，I期研究部分用于剂量评估，II期扩展组用于安全性与疗效评估。入组标准包括：患者年龄在18岁及以上，ECOG评分为0-1；CD30表达水平在1%以上；患者须为自体移植（auto-HCT）后难治复发的患者，对于不适合自体移植的患者，患者需要接受两种或以上的多药化疗方案的治疗。排除标准包括：接受过异基因造血干细胞移植（allo-HCT）；活动的自身免疫性疾病；有胰腺炎病史；中枢神经系统受累的患者；前期接触过抗CD30的治疗或者针对T细胞共刺激信号通路或免疫检查点信号通路药物的治疗的患者。
　　
　　在该研究的I期阶段，没有患者出现剂量依赖的毒性反应，因此在II期研究中，采用I期阶段的用药剂量，即纳武单抗240mg联合BV 1.8mg/kg （最大剂量为180mg），每三周用药一次。所有患者于治疗前、开始用药后第6周、第12周接受PET-CT评估，随后的4次评估为每9周一次，一年结束的评估为每12周一次。
　　
　　本研究的主要有效性研究终点为研究者评估的ORR，次要研究终点包括研究者判断的总的缓解持续时间（DOR）、完全缓解（CR）率、CR持续时间、无进展生存（PFS）以及OS。
　　
　　结果：本研究纳入了II期研究中的30例R/R PMBL的患者，67%的患者为难治患者，13%的患者接受过auto-HCT。截至数据分析之时，共29例患者接受了纳武单抗的治疗（中位疗程数 5； 疗程数范围 1～22）。30例患者接受了BV的治疗（中位疗程数 5； 疗程数范围 1～20）。 中位随访11.1月，研究者判定的ORR为73%，其中11例（37%）患者取得CR，11例（37%）患者取得部分缓解（PR）（图1）。3例（10%）患者处于疾病稳定状态。中位的至治疗有效时间和至CR时间分别为1.3和3.2个月。截至数据分析之时，22例取得缓解的患者中的12例患者接受了后续的抗肿瘤治疗，2例患者出现了疾病进展，1例患者死亡，7例患者仍在随访之中。中位的DOR和CR时间未达到。11例缓解的患者接受了后续的HCT， 其中6例患者（3例CR和3例PR）接受allo-HCT，5例患者（3例CR和2例PR）接受auto-HCT。4例患者在auto-HCT之前接受放疗巩固，1例患者在allo-HCT之前接受放疗巩固。5例接受auto-HCT和5例接受allo-HCT的患者进行了移植后100天的评估，均取得了CR。在接受allo-HCT的患者中，没有出现移植物抗宿主病（GVHD）。对于所有患者，6个月的PFS率和OS率分别为63.5%和86.3%。中位PFS和OS未达到25例（83%）患者出现了治疗相关的不良反应（TRAEs），其中16例（53%）患者出现了3-4级的不良反应。最常见的不良反应为TRAEs为中性粒细胞减少（30%）和周围神经病（27%）。3例患者因3度周围神经毒性停用BV。在10例患者中出现了15人次的免疫相关不良反应。
　　
　　讨论与结论：在该研究中，纳武单抗联合BV治疗R/R PMBL取得了良好的疗效，ORR和CR率分别为73%和37%。联合治疗的安全性良好，不良反应谱与纳武单抗和BV单药治疗的不良反应谱一致。在该研究中，67%的患者属于难治的患者，既往的研究表明，难治患者中挽救治疗的有效率要显着低于复发患者治疗有效率，这也表明这是一组较为高危的患者。
　　
　　与既往PD-1抗体单药治疗R/R PMBL相比，纳武单抗联合BV显示出较优的治疗效果。在一项帕博利珠单抗治疗R/R PMBL、包含53患者的II期研究中，按照国际工作组2007标准，ORR和CR率分别为45%和13%（盲态独立中心阅片），中位随访12.5个月，中位DOR和OS未达到，中位PFS为5.5个月。另一项包含21例接受帕博利珠单抗单药治疗的R/R PMBL的患者中，研究者判定的ORR和CR率为48%和33%（国际工作组2007标准），中位随访29.1个月，中位DOR未达到，中位PFS和OS分别为10.4和31.4个月。但需要明确是，上述研究中的患者较为年轻（中位年龄30岁），且仅44%的患者为难治患者。
　　
　　在本研究中，纳武单抗联合BV治疗R/R PMBL 的疗效持久。对于5例取得CR但未接受移植巩固治疗的患者，仍有两例患者处于持续缓解中。对于接受移植的11例缓解患者中，有10例患者在移植后100天处于CR状态，这也提示纳武单抗联合BV可以作为一种很好的桥接治疗，以便R/R PMBL患者接受巩固性的高强度治疗来达到疾病根治的目的。
　　
　　因此，纳武单抗与BV治疗R/R PMBL可能具有协同作用，体现出良好的有效性和安全性，有望成为R/R PMBL中一种重要的桥接治疗方式。
　　
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