一、患者整体情况，基本情况：患者女，51 岁，2007 年 6 月 22 日于外院行体检时 查腹部 CT 示“肝占位”，结肠镜病理示“结肠腺癌”，时无腹痛，无大便性状改变、体质量下降等症状。

　　

　　既往治疗：既往有子宫肌瘤病史八年。患者于 2007年7月14日行右半结肠切除术。术后病理：示右半结肠腺癌Ⅱ级，黏液腺癌，侵及浆膜层外，切缘阴性，2枚小肠淋巴结、3枚肠系膜上动脉淋巴结均未见癌转移，结肠淋巴结3 /23( + )。
　　
　　免疫组化染色: 环氧合酶( COX) - 2( + ) ，内皮生长因子受体( EGFR) ( -) ，血管内皮生长因子 ( VEGF) ( + + ) ，p53( -) 。随后半年内于外院行4次肝脏介入治疗，其后在家休养。
　　
　　二、治疗情况。2008 年 6 月 5 日于我院复查就诊。查全腹部 CT示: 肝右前叶转移。诊断为结肠腺癌术后肝转 移Ⅳ期。给予患者 FOLFOX4 方案化疗 12 周期，白细胞减少 Ⅰ ～ Ⅱ度。2008年10月7日复查CT示:肝脏未见异常病灶，疗效为完全缓解(CR) 。其后定期复查。2009年4月29日查血清CA19-9 336．5 U/mL，胸 腹 部 CT 示 肝 脏 复 发。 2009年5月6日对既往手术标本检测发现 K-ras 基因为野生型。随后给予患者FOLFIRI 方案作为二线化疗，疗程8周期，复查CA19-9 降至正常范围，期间疗效为疾病稳定(SD) 。因化疗后体质欠佳患者未能继续治疗。
　　
　　2010年2月、3月复查血清CA19-9分别为124． 6 U/mL、215．2 U/mL，复查胸腹部CT示肝左叶新发病灶，右中肺结节灶，疗效为疾病进展 ( PD)2010 年 3 月 31 日起予患者卡培他滨(商品名: 希罗达) 1500mg bid d1～14 q4w，同时联合吉非替尼(商品名:易瑞沙)250 mg qd 不间断治疗，至今共治疗24周期。2周期后疗效PR整个治疗期间手足综合征Ⅰ度，腹泻Ⅰ度，颜面、躯干部皮疹，余无明显治疗相关毒副反应发 生，KPS 评分维持80分以上。治疗后血清 CA19-9 明显下降，并于2010年5月恢复正常水平( 19． 8 U/mL) ，多次复查CT均未见肿瘤进展。目前该例患者仍在继续治疗和随访中。
　　
　　三、案例讨论：目前转移性结肠癌的标准一线化疗方案是奥沙利铂( L-OHP)、伊立替康( CPT-11) 和氟尿嘧啶类药物组成的方案，如FOLFOX、FOLFIRI、CapeOX 等，FOLFOX 和 FOLFIRI 互为一线或二线化疗方案的地位已得到认可。而对于三线治疗方案，NCCN 结肠癌指南主要推荐西妥昔单抗(C225)、帕尼单抗或 C225 联合 CPT-11 以及最佳支持治疗( BSC) 或进入临床试验。
　　
　　有研究采用吉西他滨与 5-FU 组成的方案、CPT-11、L- OHP 与 5-FU 组成的三药联合方案对难治性或转移性结 肠癌行三线治疗，患者疾病控制率( DCR) 分别为 62． 2% 和 82% 。然而有些患者二线治疗失败后，KPS评分较低，无法耐受联合化疗，只能采用单药化疗。Ardavanis 等将卡培他滨作为三线方案，治疗 CPT-11、L-OHP、5-FU 治疗失败的 结直肠癌患者，结果显示 DCR 为 53% ，平均疾病进展时间 ( TTP) 为 4 个月，总体生存期( OS) 为 6 个月左右，且严重毒 副反应发生率低。对于转移性结直肠癌的靶向治疗，Van Cutsem 等已证实 C225 适用于 K-ras 野生型患者。
　　
　　本例患者最初就诊于我院以及后期肝脏转移性复发时，仅存在肝脏单发转移病灶，均有根治性手术机会，但患者不愿接受再次手术。由于患者手术标本 K-ras 基因检测结果 为野生型，在二线、三线化疗时均可考虑C225 靶向治疗，或选择化疗联合贝伐单抗治疗，但上述两种药物价格昂贵，患者经济上难以承担。随后笔者查阅文献发现，小分子酪氨酸 激酶抑制剂亦可用于晚期结直肠癌的治疗。有体外研究发现，对C225高度抵抗的肺和头颈部肿瘤细胞株，吉非替尼或厄洛替尼仍有很好的抑瘤作用，提示酪氨酸激酶抑制剂可 能通过调节胞内EGFR信号通路而发挥抑瘤作用。Chau等给予氟尿嘧啶类药物抵抗的转移性结直肠癌患者吉非替尼联合CPT-11 治疗，结果显示肿瘤应答率11.1% ，OS为9．3 个月。Kuo 等以吉非替尼联合FOLFOX4 治疗既往至少接受过一种方案( 主要是 L-OHP 为基础的方案) 治疗的 27 例转移性结直肠癌患者，结果显示肿瘤应答率为33%，SD 为 48% ，OS 为 12 个月。与 C225 和贝伐单抗相比，吉非替尼价格合适。本例患者在三线治疗时选择了吉非替尼联合卡培他滨，治疗 2 周期后患者取得 PR 的效果，血清 CA19-9 亦恢复正常。6 周期治疗结束仍保持 PR 状态。
　　
　　Waddell 等的研究表明，短程XELOX方案治疗后，继以卡培他滨单药维持治疗，转移性结直肠癌患者的无疾病进 展期(PFS)和OS分别达8.1个月和23.1个月，说明维持治疗策略在临床实践中的实用性和有效性。因此，对本例患者选择吉非替尼和卡培他滨这两种药物继续维持治疗，至今无肿瘤进展迹象，CA19-9 维持正常，且整个过程中治疗相关毒副反应低，患者耐受性良好。至今患者仍处于PFS，这种状态对有肝转移的晚期结肠癌实属不易。由于结直肠癌一线、二线治疗失败后患者异质性较大，在实际工作中对三线方案的选择更多依靠临床医师的经验和判断。目前对吉非替尼 联合卡培他滨治疗晚期结肠癌，以及采用何种高效低毒的药物进行维持治疗，值得进一步积累病例数行后续研究。
　　
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