当下中国，越来越多的免疫检查点抑制剂获批用于非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗，免疫治疗成为目前炙手可热的抗肿瘤治疗方式。截至目前，免疫治疗已经在世界上多个国家已经成为驱动基因阴性患者的一线标准治疗。即使是一些驱动基因阳性患者，也可能会没有足够标本进行基因检测，直接在一线接受了免疫治疗。那么，前期接受过免疫治疗是否会影响后续TKI治疗的毒性呢？近期发布在JTO杂志的一项研究，探索了免疫治疗和TKI序贯疗法是否会增加肝脏毒性。

　　

　　背景，免疫检查点抑制剂靶向PD-1和PD-L1蛋白，目前已经获批用于多个瘤种，包括NSCLC。基于KEYNOTE-189研究，帕博利珠单抗联合含铂化疗获批成为EGFR/ALK野生型非鳞NSCLC的一线治疗，此外，帕博利珠单抗单药还获批用于PD-L1高表达NSCLC患者的一线治疗。在临床实践中，PD-L1表达的检测结果会稍快于其他基因检测结果，如EGFR、ALK、ROS1和BRAF等，此外，一些患者因为没有获得足够的肿瘤组织，无法进行基因检测，因此很多患者会在开始TKI之前先考虑接受免疫治疗。
　　
　　截至目前，关于免疫治疗和TKI序贯疗法的毒性尚未明确。在一项观察性研究中，EGFR-TKI相关的肺炎在接受免疫治疗和TKI序贯疗法或同时治疗的患者中发生率更高，但这一研究并未评估其他毒性。在另一项II期研究中，帕博利珠单抗用于既往未接受过TKI治疗的EGFR突变患者，7例患者中，2例患者接受了后续的EGFR TKI治疗，分别出现3度转氨酶升高和5度肺炎，基于这一研究结果，让我们联想到免疫治疗和TKI序贯疗法可能会增加毒性。此外，还有一些研究报道发现免疫治疗和TKI同步使用，会增加肝毒性发生率。例如，一项I/II期研究评估了纳武利尤单抗联合克唑替尼用于ALK重排的NSCLC因为严重的肝脏毒性（发生率为38%）提前终止。其中2例患者死亡，提示我们要及时诊断和干预，发现潜在的致死性肝毒性。目前，尚无研究评估免疫治疗和TKI序贯疗法会增加肝毒性，这两个药单独使用时都有可能引发肝毒性。
　　
　　克唑替尼是靶向ALK/ROS1/MET的抑制剂，目前已经获得FDA批准用于ALK/ROS1融合的NSCLC，同时在MET exon14跳跃突变的患者中也获得突破性疗法称号。本研究回顾性的分析了453例ALK/ROS1/MET变异的晚期NSCLC，患者接受了克唑替尼治疗伴或不伴前期免疫治疗，研究旨在评估免疫治疗和TKI序贯疗法是否会增加肝脏毒性。
　　
　　方法，纳入2008年1月至2018年4月，在麻省总医院接受治疗的ALK融合、ROS1融合和MET exon14跳跃突变或扩增的晚期NSCLC患者。要求患者接受过免疫治疗和TKI序贯疗法，对照组中，仅要求患者接受过克唑替尼治疗。
　　
　　结果，研究共纳入453例患者，其中ALK融合的患者345例、ROS1融合的患者83例、MET变异的患者25例。11例患者在接受克唑替尼治疗前接受过免疫治疗，442例患者仅接受过克唑替尼治疗。接受过免疫治疗和TKI序贯疗法的队列与仅接受过克唑替尼治疗的队列相比，基线特征相似，然而，序贯疗法队列患者中MET变异型患者比例更高，吸烟患者比例更高。两组患者既往的肝脏合并症（0% vs 4%）或开始克唑替尼治疗前的肝转移比例（18% vs 23%）无显着差异。
　　
　　11例接受免疫治疗和克唑替尼序贯疗法的患者，5例出现了3-4度的ALT升高（累积发生率为45.5%），其中3例（27.3%）为4度。与之相对，单纯接受克唑替尼治疗的患者，仅34例出现3-4度的ALT升高，发生率为8.1%，其中4例（0.9%）为4度。3-4度AST升高的患者比例，在序贯疗法组和单纯克唑替尼治疗组中的发生率分别为36.4% vs 3.4%，见下表2。2个队列中均未观察到5度肝毒性。从开始克唑替尼治疗至出现3-4度肝毒性的中位时间，两组分别为38天和41天。单独分析序贯疗法队列的患者，接受克唑替尼后出现3-4度肝毒性和未出现3-4度肝毒性的患者，免疫治疗结束距离开始克唑替尼治疗的中位时间分别为30天和50天。
　　
　　需要注意的是，5例接受免疫治疗和克唑替尼序贯疗法，且出现3-4度肝毒性的患者，既往均未合并自身免疫性疾病或基础肝脏疾病。1例患者合并肝转移，基线时有1度转氨酶升高，其他患者基线肝功能正常。4例患者一线接受了免疫治疗。这5例患者肝毒性的持续时间为15-98天（中位44天）。4例患者同时合并1度胆红素升高，3例患者出现3度碱性磷酸酶升高。4例患者需要永久停用克唑替尼治疗，1例患者在停药5周后继续接受克唑替尼减量治疗。所有患者的肝功能损害均为可逆性的，不需要类固醇治疗，均未进行肝脏活检。这5例患者均未合并肺炎。
　　
　　结论和讨论，PD-1和PD-L1单抗已经成为驱动基因阳性患者的可选治疗选择。随着越来越多的免疫检查点抑制剂获批用于NSCLC，患者在整个疾病过程中接受免疫治疗的几率越来越高。尽管TKI的毒性谱非常明确，但在免疫治疗之后使用TKI是否会增加潜在的毒性，尚未明确。这一研究结果显示，接受免疫治疗和克唑替尼序贯疗法的患者对比单纯接受克唑替尼治疗的患者，肝脏毒性的发生率更高。这就提示，既往的免疫治疗可能会增加克唑替尼相关的肝毒性。因此对于这类接受免疫治疗和克唑替尼序贯疗法的患者，应该密切检测肝脏毒性。对于新诊断的NSCLC患者，应该在基线进行全面的基因组学评估，发现潜在可靶向的驱动基因，同时整合患者的PD-L1表达状态，进而为患者制定最佳的治疗测量，尽可能减少可预防的毒性。
　　
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