近 10 年来，房颤卒中抗凝预防已经逐渐进入非维生素 K 依赖的口服抗凝药（NOAC）时代。但这个过程同时也给临床医生们带来了一些新的困惑。比如在以往，华法林治疗必须依赖 PT-INR 监测来评价抗凝的强度，这虽然麻烦，但通过 INR 值，医生可以对抗凝强度或是否调整剂量有一个直观的判断。

　　

　　而对于 NOAC，由于其药效学具有良好的剂量-效应关系，所以通常无需常规监测凝血功能。但因为习惯了华法林思维，在缺少凝血监测指导的情况下，往往让医生或患者对抗凝安全信心不足，容易高估出血风险，从而主观降低 NOAC 剂量。
　　
　　利伐沙班作为第一个获得房颤卒中预防适应症的 Xa 抑制剂，已经广泛应用于房颤卒中防治。利伐沙班预防房颤卒中的直接医学证据来自着名的 Ⅲ 期临床试验 ROCKET-AF 研究[1]，它也是全球众多国家和地区药监部门批准利伐沙班房颤卒中预防适应症的依据（东亚地区的中国大陆、中国台湾、中国香港、韩国也参加了该项研究）。
　　
　　ROCKET-AF 是利伐沙班用于非瓣膜性房颤患者卒中预防的随机双盲前瞻性研究，它证实了利伐沙班 20 mg qd（CCr：30～49 ml/min 时调整为 15 mg qd），其疗效不劣于标准的华法林治疗，而治疗期间人群分析提示甚至优于华法林，同时降低了重要器官出血、颅内出血和致命性出血的风险[1] 。因此，利伐沙班 20 mg qd（CCr：30～49 ml/min 时调整为 15 mg qd）是房颤卒中防治的标准剂量。（日本完成的 J-ROCKET 试验对应的剂量是 15/10 mg qd，原因是基于健康受试者的观察，发现日本人接受相同剂量的利伐沙班，其对凝血参数的延长均高于中国人和高加索人。）
　　
　　但是利伐沙班于真实世界中的剂量选择和 Ⅲ 期临床试验 ROCKET-AF（甚至 J-ROCKET）所推荐剂量存在较大差异。不少医生（或者患者、家属）并未依说明书剂量使用利伐沙班，而是主观上擅自降低了剂量。那么不按说明书推荐剂量用药，会有什么后果呢？近期，一项来自中国台湾的的研究，探讨了不按说明书剂量治疗所导致的后果。
　　
　　其主要内容我们摘录下来，以飨读者！
　　
　　该研究一共回顾了肾功能 eGFR ≥ 30 ml/min 的 2217 名台湾地区的华人房颤患者的数据。其中三名患者因为 eGFR＜50 ml/min 而使用了利伐沙班 20 mg qd 的剂量而被排除，最终 2214 名患者进入研究。
　　
　　患者被按照 eGFR 和使用的利伐沙班剂量分为了两组：按说明书推荐剂量使用组（73.6%）：患者使用利伐沙班 20 mg qd（eGFR ≥ 50 mL/min）或者 15 mg qd（eGFR ：30～49 mL/min），ROCKET-AF 方案；患者使用利伐沙班 15 mg qd（eGFR ≥ 50 mL/min）或者 10 mg qd（eGFR ：30～49 mL/min），J-ROCKET 方案。
　　
　　不按说明书推荐剂量使用组（26.4%）：患者使用利伐沙班 10 mg qd（eGFR ≥ 50 mL/min），这既不符合 ROCKET-AF 也不符合 J-ROCKET 方案。
　　
　　临床终点定义为：缺血性卒中、颅内出血以及两者组成的复合终点。为了减少偏倚，作者采取了倾向性匹配评分。
　　
　　研究结果显示：不依说明书减少剂量的患者，缺血性卒中的发生概率相较于依照说明书剂量使用的患者增高了 2.75 倍（95%CI：1.62～4.69，P＜0.001）；而不按说明书规定减少剂量组并未显着减少颅内出血发生率，HR：0.62（95%CI：0.32～1.20，P = 0.213）；缺血性卒中和颅内出血组成的复合终点方面，不按说明书规定减少剂量组增高了 1.54 倍（95%CI：1.02～2.31，P：0.047）。
　　
　　更加重要的是，即便在进行了匹配以后，不按说明书减少剂量组仍然增高了 3 倍的缺血性卒中风险 (95% CI = 1.37～6.54；P = 0.006)，同时缺血性卒中和颅内出血的复合终点发生率也增高了 2.13 倍 (95% CI = 1.18～3.84；P = 0.012)。而颅内出血发生率，两组无统计差异 (HR = 1.10；95% CI = 0.44～2.75；P = 0.841)。
　　
　　作者最后总结到，在亚洲人群（笔者：应该指的是华人）应该避免不按说明书规定的标准来减少利伐沙班的剂量，因为这样会明显增加房颤患者的缺血性卒中风险，而并没有显着降低颅内出血的发生率。
　　
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