研究背景：Ibrutinib是一种口服的Bruton酪氨酸激酶抑制剂，对许多淋巴系统恶性肿瘤有着良好的疗效。由于它同样能够靶向其他一些激酶，这使得Ibrutinib成为一种有效的免疫调节。目前，有超过150项临床试验在其他肿瘤中检测Ibrutinib的疗效。虽然Ibrutinib具有很多优点，但其心脏毒性也成为这一救命药物一个越来越重要的不良反应。现有的长期数据显示将近20%的Ibrutinib使用者会发生心律失常。尽管初步的临床试验在评估Ibrutinib的这些副作用上存在局限性，但对于这些副作用的认识已经越来越清晰。
研究目的：本研究的目的是为了探究长期使用Ibrutinib所致HTN的发病率、严重程度和影响因素。
研究方法：研究人群，研究者评估了从2009年到2016年在俄亥俄州立大学综合癌症中心连续使用Ibrutinib治疗的淋巴恶性肿瘤患者HTN的发病率或恶化率。研究者同样评估了其他主要心血管事件。研究人群为年满18周岁，且使用Ibrutinib治疗的淋巴恶性肿瘤患者。研究过程中收集血压和其他常规心血管参数数据。没有完整的病例或缺乏相关心血管参数的患者被排除。（新发）HTN事件定义为3个月内，出现2次独立测量的收缩压≥130mm Hg。根据常见的不良事件术语标准（CTCAE），恶化的HTN被定义为HTN分级的增加或降压治疗的增加。基准HTN的存在被认为是Ibrutinib治疗开始前3个月内2次就诊时记录的SBP≥130mm Hg，或目前使用至少1种降血压药物的HTN史。基准降压治疗的使用情况同样被记录。此外，研究者手动搜索所有受试者的影像图，寻找主要心血管不良事件（MACE）。MACE定义为中风、心肌梗死、心力衰竭和心律失常（包括心房颤动和室性心律失常）以及心血管死亡。
结局：主要结局是Ibrutinib使用后出现的新发HTN或HTN恶化。次要结局是Ibrutinib使用过程中发生的MACEs。随访从Ibrutinib使用日开始。依据CTCAE v5，由2名心脏病学家独立评估患者HTN严重程度并对MACEs进行评级。新发HTN或HTN恶化以及每个MACE的Naranjo概率评分同样被计算，评分≥6分可判断其发生与Ibrutinib使用存在相关性。另外，研究者通过基准降压等级以及伊布替尼剂量（280、420、560和840mg）与新发HTN或HTN恶化发展之间的关系来决定如何避免HTN的发生。
统计：描述性统计用于总结患者特征，连续变量使用平均值±标准差（SD）或中位数（四分位数范围），分类变量使用频率计数和百分比。采用时间-事件分析法总结HTN和MACE结果，并评估其与这些结果的相关性。在所有的分析中，死亡和未发生结局事件（HTN或MACE）的Ibrutinib停药被认为是竞争性风险。在最后的随访时间点，未发生研究相关结局或出现竞争性风险事件的患者作为删失处理。估计主要结局的累积发病率并绘制相关曲线。由此，估计了50%的累积发病率（类似于Kaplan-Meier，但考虑了竞争风险）。每1000人年的随访事件也依据HTN状态进行评估。为了进一步了解HTN的发生或恶化与MACEs的发生之间的关系，研究者构建了累积发病率曲线，并根据Ibrutinib使用后BP的变化程度（≤5，5-10和≥10mm Hg）分层。
为了评估新发或恶化HTN，采用潜在危险因素和多元模型拟合的单因素模型。采用Fine和Gray比例亚分布风险回归（由Fine和Gray两人提出来的回归模型），计算死亡和Ibrutinib停药的竞争风险。除了单因素模型的显着因素外，常规的危险因素包括年龄、体重指数（BMI）、性别、种族、糖尿病（DM）、慢性肾病（CKD）以及吸烟状态，无论单因素模型计算的P值，均纳入多因素模型中。单因素模型中所有P＜0.10的变量均纳入多因素模型中，并采用逆向选择（逐步）顺序，从最终模型删除P＞0.05的变量。将类似的建模方法应用于MACEs，对新发HTN或HTN恶化患者与未发生或稳定型HTN的患者进行初步比较。稳定型HTN是指CTCAE-HTN分级没有增加，随访期间不需要额外降压治疗的患者。新发/恶化HTN与未发生或稳定型HTN模型中的协变量也包括年龄、BMI、性别、DM、CKD、房颤、冠状动脉疾病、脑血管疾病和心力衰竭。
另外，研究者还评估了Ibrutinib使用期间单独新发HTN或HTN恶化与心律失常（心房颤动或室性心律失常）发生间的关系。在敏感性分析中，新发HTN或HTN恶化状态被认为是一个时变协变量：患者被归类为未发生或稳定型HTN直到新发HTN或HTN恶化发展的时间点，和自那时开始维持新发HTN或HTN恶化。在Ibrutinib使用期间，研究者还评估了降压治疗对预防新发HTN或HTN恶化患者随后发生MACE的作用。在该分析中，在MACE发生后才开始使用新的降压药物（如治疗房颤的β受体阻滞剂）的患者不被纳入，以尽量减少药物起效的干扰。为了评估HTN对长期生存的影响，研究者对Ibrutinib起效后12个月开始的疾病进展或死亡时间进行了额外分析。本分析仅包括那些存活至12个月而无疾病进展且超过12个月仍旧服用Ibrutinib的患者。
为了更好地理解Ibrutinib对BP调节的影响，将观察到的新发HTN发病率与现有的短期（1年）HTN发病率进行比较，Framingham预测新发HTN发病率解释了HTN定义的差异（原始验证中使用的血压上升到140 /90mm Hg的发生率）。与Framingham预测相比，只有20-69岁不伴有糖尿病的患者，符合预测模型的纳入标准。考虑到现有的随访，新发HTN的观察率计算为BP≥140/90mm Hg的累积发病率。本研究队列1年内新发HTN的预期Framingham预测率是通过应用个体患者水平风险因素后获得的个体患者概率的平均值来计算的。
研究结果，本研究共纳入562名使用Ibrutinib的患者。整个人群的人口统计学信息如表1所示。患者的平均年龄为63.8±10.8岁，平均BMI为28.0±5.5 kg/m2；70.6%患者为男性，92.5%患者的东部肿瘤合作组（ECOG）体能评分为0-1；另外，73.8%患者患有CLL，其中大部分患者由于疾病复发而使用Ibrutinib。173名（30.8%）患者将Ibrutinib作为联合治疗的一部分。62%（347名）患者在Ibrutinib开始治疗前发生过HTN，其中63%的患者至少服用过一种降压药物。HTN的发生、严重性及风险因素。
中位随访时间超过30个月（四分位范围为8-48个月）中，依据SBP的临界值130 mm Hg，共计440名（78.3%）患者新发HTN或HTN恶化，其中84.8%患者HTN的发生可能与Ibrutinib相关。SBP（SD）平均增长5.2（20.7）mm Hg，1.8月达到50%新发HTN或HTN恶化累计发生率（图1）。在Ibrutinib治疗期间检查最大SBP读数，至少 80%患者中观察到基准血压增加10mm Hg以上，并且在10%以上患者中观察到50mm Hg以上的血压增加。在没有基准HTN的患者（215名）中，71.6%患者在Ibrutinib治疗期间新发HTN，其中SBP（SD）平均增加13.4（20.1）mm Hg（图1）。其中包括54.1%患者在Ibrutinib起效6个月内达到HTN阈值（4.2个月至50%的累积发病率）。在基线HTN的患者中（347名），286名（82.4%）出现HTN恶化，其中77.2%达到CTCAE HTN分级的增加。总的来说，205名（37.6%，不包括基线时有高等级HTN的17名）患者在Ibrutinib治疗期间发展为高等级（3或4）HTN，其中17.7%患者基线时无HTN。19名（3.4%）患者因高血压事件（即4级）住院，3名患者因HTN难以控制而需要减少Ibrutinib剂量或停用。在那些需要Ibrutinib剂量调整的患者中， 2名患者（包括1名随后发生房颤的患者）的Ibrutinib用量明显减少，而1名患者因严重、难以控制的HTN而停止Ibrutinib治疗。
在单因素分析中，年龄增长、BMI增加、糖尿病史、CLL、蒽环类药物并用和基线SBP增加与新发HRN或HTN恶化相关。Ibrutinib剂量与新发HRN或HTN恶化无关。然而，在多因素模型中，只有CLL较其他恶性肿瘤（非CLL，非套细胞淋巴瘤[MCL]；危险比[HR]=1.64；95%可信区间[CI]：1.17-2.28；P=0.004），CYP3A4抑制剂（HR=1.80；95% CI：1.25-2.59；P=0.02）和基线SBP在Ibrutinib使用者中与HTN发展仍然相关（表2）。基线SBP与基线HTN状态之间存在显着的交互作用：在基线无HTN的患者中，基线SBP的增加与HTN的发展相关（基线SBP的 HRs≥2.9 vs. SBP＜100；P≤0.01）；先前有HTN患者中，基线SBP＞139与基线SBP＜120的患者相比，发生HTN恶化的风险较低（HR=0.44；95% CI：0.29-0.65；P＜0.001）。此外，在基线无HTN的患者中，只有糖尿病史（HR=1.73；95% CI：1.03-2.93；P=0.04）和基线SBP（基准SBP的HRs≥3.0 vs SBP＜100；P＜0.01）与HTN的发展相关。在先前有HTN的患者中，年龄增长、BMI增加、患有CLL或MCL、使用CYP3A4抑制剂和低的基线收缩压与HTN恶化显着相关。
标准降压治疗的功效，209名（37.2%）使用Ibrutinib的患者开始使用或增加降压药物，18%患者因无法控制HTN水平，从而需要使用3种或以上的药物。101名（18.0%）患者出现需要1种以上药物治疗的HTN。HTN的治疗方法多种多样，以利尿剂（22.4%）应用最多，其次是血管紧张素阻断剂（18%），β受体阻滞剂（15.4%），钙通道阻滞剂（12.4%）和所有其他药物（3.6%，如可乐定）。在使用或添加单一降压药物的患者中，随后的SBP控制水平无差异；在增加≥2种降压药物的患者中，SBP降低的趋势也不显着。类似地，在Ibrutinib开始治疗前需要单一药物降压的HTN患者（21.9%）中，抗高血压等级与预防随后发生的HTN恶化之间无明显相关。
新发或HTN恶化对主要心血管事件的影响，在93名（16.5%）患者中观察到MACEs，其中84名（19.1%）患者出现新发HTN或HTN恶化，而9名（8.2%）患者为稳定型或基线无HTN（多因素分析中P =0.03；图2）。大多数事件可能与Ibrutinib使用相关。房颤是Ibrutinib治疗期间最常见的心血管并发症，发生在73名（13%）患者中，其次为新发心力衰竭（3.7%），脑血管事件（2.1%），心肌梗死（1.4%），室性心律失常或心源性猝死（1.1%）。此外，在包括已知MACE预测因子的多因素模型中，新发HTN或HTN恶化与MACEs增加相关（HR=2.17；95% CI：1.08-4.38；表3）。新发HTN或HTN恶化与心律失常（房颤或室性心律失常）的发生有关（HR=3.18；95% CI：1.37-7.37），每1000人年出现66次新发HTN/HTN恶化事件及41次无/稳定型HTN事件。但是，当按Ibrutinib相关SBP变化程度分层时，Ibrutinib使用后SBP的增加幅度与随后的MACE发展不一致。并用抗-HTN药物最大数也与MACE无关。当MACE除外房颤时，仅31名（5.5%）患者观察到MACEs，新发HTN或HTN恶化与MACEs之间的相关性无统计学意义（HR=1.34；95% CI：0.47-3.84）。
在出现新发HTN或HTN恶化（440名；78.3%）的患者中，新降压药物的使用和随后发生MACE风险降低相关（HR=0.40；95% CI：0.24-0.66）。考虑到β-受体阻滞剂和钙通道阻滞剂的使用，这一影响尚不显着（HR=0.52；95% CI：0.27-1.01）。此外，在无进展存活且服用Ibrutinib超过1年的患者人群中的分析显示，新发HTN或HTN恶化的发生与死亡率增加或疾病进展无关。
使用Ibrutinib发生HTN的比较，当先前使用JNC-8分解值进行HTN分组时，Ibrutinib使用者中新发HTN的发生率为49.5%。将其转化为观察到的新发HTN累积发生率，为Ibrutinib治疗启动后1年467人/1000人-年。20-69岁不伴有糖尿病的患者（N=157）中，1年累积发病率为442/1000人-年，比Framingham预测的34/1000人-年风险率高12.9倍。
研究结论，即使考虑到常规基线风险因素，Ibrutinib与严重早发HTN的风险升高显着相关。出现此类HTN与其他主要心脏事件（包括心律失常）发生的长期风险相关。鉴于预期Ibrutinib的应用将继续增加，进一步研究其治疗过程中导致HTC的机制、治疗方法和影响因素非常必要。
编者按，Ibrutinib是第一个BTK抑制剂，在包括CLL、MCL等B淋巴细胞恶性肿瘤的治疗中表现出了非常令人鼓舞的疗效。但作为第一代BTK抑制剂，随着Ibrutinib的临床使用越来越广泛，其治疗过程中导致的副作用也越来越受重视。其中最为严重和需要临床医生重视的副作用就是心脏毒性。房颤是众所周知的副作用之一，但高血压的发生或加重往往在临床中不被重视。本文回顾性研究了Ibrutinib使用导致的高血压发生或加重的副作用，以及该副作用导致的后续心脏事件的风险。为更安全地使用Ibrutinib提供了很好的参考和提示，也为后续BTK抑制剂领域的研究提出了新的方向。
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