导读，劳拉替尼是一种有效的脑穿透性的第三代酪氨酸激酶抑制剂，针对ALK和ROS1突变具有临床前活性，可对抗大多数已知的ALK和ROS1耐药突变。近日，国际顶级肿瘤细杂志《LANCET ONCOLOGY》上发表了劳拉替尼在晚期ROS1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)中的抗肿瘤活性和安全性的研究结果。

　　

　　1. 背景介绍，ROS1基因编码一种受体酪氨酸激酶。ROS1的重排会导致形成一种具有构成性激酶活性的致癌融合蛋白。在非小细胞肺癌患者（NSCLC）中，大约有1-2%的患者检测出具有ROS1重排，这种突变定义了一种独特的对ROS1抑制敏感的非小细胞肺癌分子亚群。由于ROS1和ALK激酶结构域中的氨基酸相似，一些ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)也对ROS1具有活性。例如克唑替尼，一种酪氨酸激酶ALK，ROS1和MET的多靶点抑制剂，在许多国家被批准用于治疗晚期ROS1阳性NSCLC患者。第二代ALK抑制剂色瑞替尼在一组未服用克唑替尼的韩国ROS1阳性NSCLC患者中也显示出抗肿瘤活性。大部分的ROS1阳性患者最初对克唑替尼或色瑞替尼有反应，但大多数患者最终由于耐药而复发。在克唑替尼的回顾性和前瞻性研究中，中位无进展生存期从6个月到19个月不等。
　　
　　对克唑替尼的耐药性可以通过ROS1激酶结构域内的次级突变(即靶点上发生的抗性突变)或通过激活替代信号通路(即靶外或ROS1无关的抗性突变)来介导。总体而言，克唑替尼耐药的最常见原因是Gly2032Arg突变，它会严重阻碍药物结合，ROS1内的其他几种耐药突变的报道频率较低。虽然获得性耐药是克唑替尼失败的主要原因，但在中枢神经系统（CNS）中的复发也很常见。鉴于克唑替尼的血脑屏障穿透能力差，CNS进展可能反映药代动力学失败而不是对克唑替尼的耐药性。对于系统性复发的患者，在CNS或两者兼而有之的情况下，几种以ROS1为靶点的药物正在进行临床试验，但标准治疗方案有限，包括细胞毒性化疗(例如，以铂和培美曲塞为基础的组合)或放射治疗。
　　
　　劳拉替尼是一种有效的口服选择性第三代大环TKI，以ALK和ROS1为靶点。使用基于结构的设计，劳拉替尼被专门开发为可穿透血脑屏障。临床前研究表明，劳拉替尼有效地抑制了ROS1，并对不同的ROS1耐药突变保留了不同的效力。在正在进行的1-2期研究的1期部分中，劳拉替尼在ROS1阳性的NSCLC患者中显示出初步的抗肿瘤活性，其中大多数人以前曾接受过克唑替尼治疗。本文展示了劳拉替尼在晚期ROS1阳性NSCLC患者中的抗肿瘤活性和安全性结果。
　　
　　二. 试验方法，在这项开放标签的单臂1-2期试验中，研究人员从全球12个国家和地区的28家医院招募了组织学或细胞学证实为ROS1阳性，伴有或不伴有中枢神经系统转移，ECOG PS评分为2或更低(仅适用于第1阶段的≥1)的晚期非小细胞肺癌患者(年龄≥18岁)。患者口服劳拉替尼，每天100毫克(第一阶段从每天10毫克剂量递增至每天两次100毫克)，连续21天/周期，直到研究人员确定患者发生的整体和颅内肿瘤反应（主要终点）。活动终点在接受至少一剂劳拉替尼的患者中进行评估。
　　
　　三. 结果分析，研究人员对364名患者进行评估，最终招募ROS1阳性的非小细胞肺癌患者69人。其中，21人之前未使用过酪氨酸激酶抑制剂(TKI-naive)，40人之前仅使用过克唑替尼一种TKI(Previous crizotinib only)，8人使用过一种或多种非克唑替尼的TKI。估计中位随访时间为21.1个月(IQR 15.2-30.3)。21名TKI-naive患者中的13名(62%; 95%CI 38-82)和40名Previous crizotinib only患者中的14名(35%；21-52)发生客观缓解。
　　
　　未使用过TKI的患者中的13人和只用过克唑替尼患者中的23人具有无进展生存事件。中位无进展生存期在TKI-naive组为21.0个月(95% CI 4.2-31.9)在Previous crizotinib only组中为8.5个月(4.7 - 15.2)。对于具有基线中枢神经系统转移的患者，11例未接受TKI治疗的患者中有7例(64%；95%CI 31-89)和24例以前仅使用克唑替尼的患者中有12例(50%；29-71)发生了颅内反应。
　　
　　该试验中最常见的3-4级治疗相关不良事件是高甘油三酯血症(69例患者中13例[19%])和高胆固醇血症(10例[14%])。69名患者中有5名(7%)发生了严重的治疗相关不良事件。没有报告与治疗相关的死亡。
　　
　　四. 研究结论，劳拉替尼在ROS1阳性的晚期非小细胞肺癌患者中显示出较好的抗肿瘤活性和较高的安全性，包括对中枢神经系统转移的患者和以往接受过克唑替尼治疗耐药的患者。由于克唑替尼耐药患者的治疗选择很少，劳拉替尼或将成为一种重要的二线靶向药物。
　　
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