靶向药物索拉非尼(Sorafenib)在亚太地区晚期肝细胞癌患者中的疗效和安全性，在一线的索拉非尼治疗临床试验中，我们看到了在欧美的SHARP研究，索拉非尼组的中位生存期是10.7个月，对照组是7.9个月，而相同方法的亚太研究，索拉非尼组的生存期变成了6.5月，对照组只有4.2个月，我们身处亚太地区，虽然欧美的数据很漂亮，但我们更应该参考的是亚太的数据，而为什么亚太患者的生存这么差，我也想通过仔细的文献对比阅读去寻找一些原因。

　　

　　索拉非尼在亚太地区晚期肝细胞癌患者中的疗效和安全性：III期随机，双盲，安慰剂对照试验，背景：肝细胞癌的大多数病例都发生在亚太地区，那里的慢性乙型肝炎感染是重要的病因。因此，评估亚太地区新疗法的疗效和安全性很重要。我们进行了一项多国III期、随机、双盲、安慰剂对照试验，以评估索拉非尼在亚太地区晚期（不可切除或转移性）肝细胞癌患者中的疗效和安全性。
　　
　　方法：在2005年9月20日至2007年1月31日期间，没有接受过先前的全身性治疗且肝功能分级为Child-Pugh A级的肝细胞癌患者，被随机分配接受口服索拉非尼（400 mg）或安慰剂每天两次，以6周为一个周期，每6周结束时评价一次疗效。根据是否存在肉眼可见的血管侵犯或肝外转移（或两者），ECOG评分和地理区域对符合条件的患者进行分层。借助交互式语音响应系统，以2：1的比例集中进行随机分组。没有预定义的主要终点；评估了总生存期、进展时间（TTP）、症状发展时间（TTSP）、疾病控制率（DCR）和安全性。对于有意向治疗的进行功效分析。该试验已在ClinicalTrials.gov上注册，编号为NCT00492752。
　　
　　结果：来自中国、韩国和台湾地区的23个中心271名患者被纳入研究。其中，有226名患者被随机分配到实验组（n = 150）或安慰剂组（n = 76）。索拉非尼治疗的患者的中位总生存期为6.5个月（95％CI 5·56-7-7·56），而接受安慰剂的患者为4.2个月（3·75-5·46）（危险比[ HR] 0·68 [95％CI 0·50-0·93]；p = 0·014）。索拉非尼组的中位TTP为2·8个月（2·63–3·58），而安慰剂组为1·4个月（1·35-1·55）（HR 0·57 [0·42-0 ·79]；p = 0·0005）。在149例接受索拉非尼治疗的可评估患者中，最常报告的3/4级药物相关不良事件为手足皮肤反应（HFSR；16例[10·7％]），腹泻（9例[6·0％]）和疲劳（5位患者[3·4％]）。导致剂量降低的最常见不良事件为HFSR（17例[11·4％]）和腹泻（11例[7·4％]）。但这些不良事件很少导致停药。
　　
　　解释：索拉非尼对治疗亚太地区患者的晚期肝细胞癌有效，并且耐受性良好。结合索拉非尼肝细胞癌评估与随机化方案（SHARP研究）试验的数据，似乎索拉非尼是治疗晚期肝细胞癌的合适选择。
　　
　　肝细胞癌的病因学因地域而异。肝炎病毒感染是亚太地区的重要危险因素，约70％的肝细胞癌患者表现为慢性HBV感染，而20％的患者表现为慢性丙型肝炎 （HCV）感染。对于欧洲，北美和日本患者，这些比率大致相反；尽管日本在地理上是亚太地区的一部分，但与HCV相关的肝细胞癌约占所有肝细胞癌病例的75％。亚太地区患者的预后通常比北美或欧洲等世界其他地区的患者差。
　　
　　在多中心、双盲、随机III期索拉非尼肝细胞癌评估随机方案（SHARP）研究中，索拉非尼对晚期肝细胞癌患者有效且耐受良好。未接受过先前全身性治疗的晚期肝细胞癌患者被随机分配为安慰剂（n = 303）或索拉非尼400 mg每天两次（n = 299）。SHARP研究主要招募了来自北美和欧洲的患者。在SHARP研究中，肝细胞癌的基本病因反映了患者所在地区的特征，包括HCV（29％vs 27％），仅酒精相关性肝病（26％vs 26％）和HBV（19％vs 18％），分别为索拉非尼和安慰剂组的病因比率。索拉非尼组中位总体生存期（10·7个月[范围9·4-13·3]）显着长于安慰剂组（7·9个月[6·8-9·1]；危险比[HR] ] 0·69 [95％CI 0·55-0·87]；p <0·001）。
　　
　　SHARP研究之后，索拉非尼被美国FDA批准用于治疗不可切除的肝细胞癌，并被欧洲药品管理局批准用于治疗肝细胞癌。但是，要在中国获得监管部门的批准，有必要对大约200名来自亚太地区的患者进行索拉非尼的平行研究，其结果报告在这里。在设计这项研究时，我们选择了药物与安慰剂的2：1随机化方法，以使接触药物的患者人数最大化，但仍提供了安慰剂比较以确认索拉非尼在该人群中的疗效。通过同时进行亚太研究和SHARP研究，提供了一个独特的机会来评估索拉非尼在不同地理区域和不同病因下的晚期肝细胞癌患者的疗效和安全性。
　　
　　讨论：此处看到的索拉非尼在晚期肝细胞癌患者中的总体疗效与SHARP试验中报道的相当。尽管在两个研究组的SHARP试验中绝对生存率均较高，但两个研究之间的生存HR（即与索拉非尼治疗相关的死亡风险降低）相当（我们的研究中0.68与SHARP研究中0.69）。这两项研究报告的绝对生存差异存在潜在原因。在基线时，与SHARP试验中的患者相比，本试验中更多的患者有肝外转移（译者注：主要指淋巴结和肺转移，SHARP研究为53% vs 50%，而亚太研究为68.7% vs 68.4%），肝肿瘤病灶数目更多（译者注：SHARP研究没有提供病灶个数，所以无法比较），ECOG PS较差（译者注：SHARP研究0-1分的为93% vs 92%，亚太研究0-1分为94.7% vs 94.7%，从数字看并不差）以及甲胎蛋白（AFP）升高（译者注：统计方法不同，无法比较）。这些特征表明，参与本研究的患者可能比SHARP试验中的患者更晚期（译者注：SHARP研究BCLC-C期为82% vs 83%，而亚太研究为95.3% vs 96.1%），并且其中某些特征（例如肝外转移和AFP浓度升高）已被证明是患者死亡的预后因素晚期肝细胞癌。
　　
　　有证据表明，与HBV相关的肝细胞癌患者的预后可能比HCV相关的患者差肝细胞癌。Cantarini及其同事报告了一项案例研究，比较了102例HBV相关或HCV相关肝细胞癌的患者，这些患者的性别、年龄、肝病状态（肝硬化与慢性肝炎）、肝细胞癌分期和Child-Pugh等级相进行了匹配。在所有肝细胞癌患者中，HBV相关疾病患者的生存趋势较差（p = 0·16）。当评估晚期肝细胞癌患者的亚群时，生存差异具有统计学意义（p = 0·025）。
　　
　　我们的研究表明，索拉非尼是一种耐受性良好的治疗选择，对于来自亚太地区的晚期肝细胞癌患者，其安全性可以接受。尽管在研究中随机分组的患者与在SHARP试验中随机分组的患者相比，病情更晚期且更可能具有不同的病因（例如HBV感染），但我们的研究的疗效结果与SHARP试验的结果一致。此外，我们研究的主要发现和亚分析表明，索拉非尼可用于治疗具有不同预后因素的肝癌患者。
　　
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