仑伐替尼联合依维莫司二线治疗晚期肾癌PFS翻倍,2016年5月13日, 美国FDA批准仑伐替尼联合依维莫司治疗既往至少用一种抗血管生成药物(如帕唑帕尼、索拉菲尼、舒尼替尼)治疗过的肾细胞癌患者。仑伐替尼是一种抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体VEGFR1 (FLT1)、VEGFR2 (KDR)、VEGFR3 (FLT4)激酶活性的激酶抑制剂。仑伐替尼除了抑制上述激酶的正常细胞功能外,还抑制包括成纤维细胞生长因子(FGF)受体FGFR1、2、3和4、血小板衍生生长因子受体α(PDGFRα)、KIT、RET在内的激酶活性。
临床数据,在一项多中心、随机研究STUDY205(NCT01136733)中评估了仑伐替尼治疗肾细胞癌的疗效。入组的晚期或转移性肾细胞癌患者曾接受过抗血管生成治疗。所有患者随机分配至仑伐替尼+依维莫司组(18mg仑伐替尼+5mg依维莫司,每天一次)或依维莫司组(10mg依维莫司,每天一次)。本次试验主要观察终点为无进展生存期(PFS)。入组患者的人群特征为:中位年龄60岁,72%为男性,31%的患者年龄大于65岁。96%为白人。95%的患者有转移,5%的患者有无法切除的晚期疾病。所有患者的基线ECOG评分均为0(54%)或1(46%)。两组患者(仑伐替尼+依维莫司组 VS 依维莫司组)的中位PFS为14.6个月 VS 5.5个月,中位OS为25.5个月 VS 15.4个月, ORR为37% VS 6%,其中仑伐替尼+依维莫司组有1例(2%)完全缓解(CR),18例(35%)部分缓解(PR),依维莫司组0例完全缓解,3例(6%)部分缓解。
不良反应,仑伐替尼+依维莫司组最常见的不良反应有:腹泻(81%)、疲劳(73%)、关节痛/肌痛(55%)、食欲下降(53%)、呕吐(48%)、恶心(45%)、口腔炎(44%)、外周性水肿(42%)、高血压/血压升高(42%)、腹痛(37%)、咳嗽(37%)、呼吸困难/劳力性呼吸困难(35%)、皮疹(35%)、体重减轻(34%)、出血(32%)、蛋白尿/尿蛋白(31%)、口腔疼痛(23%)、消化不良/胃食管反流(21%)、发热/体温升高(21%)。
仑伐替尼+依维莫司组最常见的3~4级不良反应有:腹泻(19%)、疲劳(18%)、高血压/血压升高(13%)、肾功能衰竭(10%)、蛋白尿/尿蛋白(8%)、呕吐(7%)、出血(6%)、恶心(5%)、食欲下降(5%)、关节痛/肌痛(5%)、呼吸困难/劳力性呼吸困难(5%)仑伐替尼+依维莫司组最常见的3~4级实验室异常数据有:高甘油三酯血症(18%)、脂肪酶升高(18%)、高胆固醇血症(11%)、低钠血症(11%)、低磷酸盐血症(11%)、淋巴细胞减少(10%)、贫血(8%)、高钾血症(6%)、低血钙症(6%)、低钾血症(6%)、血小板减少(5%)、AST升高(3%)、ALT升高(3%)、碱性磷酸酶升高(3%)、高血糖(3%)、肌酸激酶(3%)。
警告注意事项
1高血压,肾癌试验中,高血压发生比例为42%,从用药到出现高血压的中位时间为35天,3级高血压发生比例为13%。收缩压≥160 mmHg的比例是29%,舒张压≥100mmHg的比例是21%。
2心功能不全,在总计799人的临床试验中(含甲状腺癌、肝癌、肾癌),≥3级心功能不全的发生比例为3%。
3动脉血栓栓塞事件,动脉血栓栓塞事件在肾癌患者中的发生比例约为2%。在所有的临床试验中,≥3级动脉血栓栓塞事件的发生比例大约为2%-3%。
4肾功能衰竭或损害,肾癌试验中,肾功能损害发生比例为18%,≥3级肾功能损害发生比例为10%。
5蛋白尿,肾癌试验中,蛋白尿发生比例为31%,3级蛋白尿发生比例为8%。
6腹泻,肾癌试验中,发生腹泻的比例为81%,其中3级腹泻占比19%。
7瘘管形成及胃肠道穿孔,在仑伐替尼的所有临床试验中(含甲状腺癌、肝癌、肾癌,共799人),胃肠穿孔和瘘管形成的发生比例是2%。
8QT间期延长,肾癌试验中,11%接受仑伐替尼治疗的患者报告了QT/QTc间期延长。QTcF间期延长大于500 ms的发生率为6%。
9低钙血症,肾癌试验中,6%接受仑伐替尼治疗的患者报告了3-4级低钙血症。
10出血,在仑伐替尼的所有临床试验中(含甲状腺癌、肝癌、肾癌,共799人),出血事件的发生比例是29%。最频繁的出血事件(≥5%)是鼻出血和血尿。
11甲状腺刺激激素抑制障碍/甲状腺功能障碍,肾癌试验中,24%接受仑伐替尼治疗的患者报告了1-2级甲状腺功能减退。
12伤口愈合并发症,尚未实施仑伐替尼对伤口愈合影响的正式研究,但在接受仑伐替尼治疗的患者中已有伤口愈合延迟的报告。
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