多靶点抗叶酸制剂培美曲塞(Pemetrexed)联合治疗的临床研究，01培美曲塞+铂类药物：培美曲塞联合铂类药物是非鳞NSCLC常规方案。Scagliotti等[7]报道，培美曲塞+顺铂与吉西他滨+顺铂对照研究，培美曲塞组与吉西他滨组总生存期都为10.3个月，PFS为4.8个月和5.1个月，1年生存率接近（43.5 vs. 41.9%）。在安全性方面，培美曲塞组出现恶心较多，其余不良反应显着低于吉西他滨组。在亚组分析中，培美曲塞组在非鳞癌中效果显着，OS较吉西他滨明显延长。腺癌延长1.7个月（12.6个月 vs.10.9个月）。大细胞癌延长3.7个月（10.4 vs.6.7个月）。但在鳞癌中，吉西他滨组OS相对延长（10.8个月 vs.9.4个月）。

　　02培美曲塞+抗血管药物，近年来，贝伐珠单抗作为抗血管药物，也被推荐用于非小细胞肺癌。在Barlesi等[8]报道的AVAPERL试验中，对一线使用培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗联合治疗未进展的253名患者，随机分成贝伐维持组（n=125）和贝伐+培美曲塞联合维持治疗组（n=128）。贝伐+培美曲塞组与贝伐组PFS分别为7.4个月和3.7个月，OS分别为17.1个月和13.2个月。
　　
　　该试验显示了培美曲塞联合贝伐治疗的优势。Huang等[9]报道的一项Ⅰ期试验，纳入EGRF/ALK阴性的Ⅳ期非鳞癌NSCLC初治患者，予以阿帕替尼+培美曲塞+卡铂，q3w，持续4个周期，也表现出良好的耐受性。
　　
　　03培美曲塞+免疫药物，免疫治疗为肺癌患者打开了一扇新的大门，而PD-L1表达水平＞50%的人群尤为受益。免疫联合化学治疗使获益人群进一步扩大。KEYNOTE-021入组了来自26个医学中心的无EGFR靶向突变或ALK重排的IIIB or IV期非鳞NSCLC初治患者，对比pembrolizumab+培美曲塞+卡铂组和培美曲塞+卡铂组疗效，ORR分别为55%和29%，PFS显着延长5个月（13.9个月 vs.8.9个月）。该结果充分验证pembrolizumab+培美曲塞+卡铂在化疗中的显着效果。
　　
　　04培美曲塞+靶向治疗，多项研究显示，培美曲塞在肺腺癌中效果优于其他类型。而靶向治疗在肺腺癌中如火如荼的开展。那么二者是否可以联合呢？一项开放性 IB期临床研究显示，一线含铂化疗与培美曲塞+厄洛替尼进行对照，后者每3周接受培美曲塞500-700 mg /m2，口服厄洛替尼100-150 mg /天，与两药单用相比，两药联合病人的耐受性较好。
　　
　　此外，培美曲塞联合靶向治疗也在临床中推荐使用。La Monica等[12]报道的一项体外研究也证实了奥希替尼显着抑制肿瘤生长，并确定了奥希替尼+培美曲塞+顺铂这一组合，通过延迟奥希替尼耐药的发生，有益于治疗NSCLC患者。
　　
　　05与放疗联合，放射治疗在晚期肺癌局部治疗中发挥重要的作用，有许多药物作为放疗增敏剂在放疗中应用，起协同作用。一项Ⅱ期研究[13]显示，纳入的19名患者予以培美曲塞500-700 mg /m2  IV，LDR（40cGy on days 1 and 2）,21天为一周期，每周期重复四次。结果显示，只有一名患者出现4级中性粒细胞减少症，总反应率为42%。在培美曲塞联合放疗期间，应注意培美曲塞的用量，以减少毒性反应。
　　
　　在PROCLAIM研究中，将培美曲塞+顺铂同步胸部放疗与依托泊苷+顺铂同步胸部放疗对照，其后均跟巩固化疗，结果显示两者OS相当，但培美曲塞组嗜中性粒细胞减少症明显少于EP组（24.4% vs.44.5%）。
　　
　　展望，培美曲塞是一种多靶点的抗代谢药物，目前尚没有明确的分子标志物，有待进一步探索实现精准治疗。培美曲塞不仅在非小细胞肺癌中与抗血管药物、靶向药物、免疫药物、放射治疗等联和取得了良好的效果。在其他瘤种如恶性胸膜间皮瘤也被推荐使用，希望以后开辟更多的应用，为肿瘤患者带来福音。
　　
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