靶向药物奥拉帕尼(Olaparib)应用于晚期卵巢癌的研究进展，过往，卵巢癌的药物治疗以化疗及抗血管生成的靶向药物治疗为主，但此两种药物均不能针对病患作个体化治疗，奥拉帕尼（olaparib）的出现，为BRCA基因突变的晚期卵巢癌患者带来了福音。

　　

　　研究表明，卵巢癌与BRCA突变密切相关，在一般人群中，卵巢癌的发病风险约1.5%，但BRCA1和BRCA2突变者可达到59%和16.5%，而且BRCA1和2突变的卵巢癌患者5年OS高于野生型（44% vs 52% vs 36%）。由阿斯利康公司研发的奥拉帕尼是一款口服聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly (ADP-ribose) polymerase, PARP]抑制剂，可以利用肿瘤DNA损伤反应通路缺陷来杀伤癌细胞，分别于2014年12月18日和2014年 12月19日在欧洲和美国被批准上市，用于治疗 BRCA基因突变相关的既往接受过三种或以上化疗的晚期卵巢癌。从I期临床试验到今年3月份发布的III期临床试验结果，奥拉帕尼一步步证实了它的安全性和有效性。
　　
　　1、I期临床试验。在I期单药剂量扩大试验中，60例患者，包括卵巢癌(21例)、乳腺癌（9例）、结直肠癌（8例）、黑色素瘤（4例）、肉瘤（4例）、前列腺癌（3例）、其它肿瘤（11例），其中BRCA突变的23例，既往经过多种治疗方案，接受奥拉帕尼单药治疗，剂量从10mg、2次/天递增至600mg、2次/天，最大耐受剂量是400 mg口服、2次／d。该研究总反应率47％，BRCA突变的患者临床受益率是63％。主要的不良反应包括恶心19例(32％)、疲乏18例(30％)、呕吐12例(20％)、味觉改变8例（13%）、厌食症7例（12%）以及贫血3例(5％)，以上反应都较轻，均为1-2级。
　　
　　在另外一个I期临床试验中，50例BRCA突变卵巢癌患者（铂敏感型13例，铂耐药型24例，铂难治型13例），从20mg至600mg剂量递增，而在剂量扩展组所有患者接收200 mg、2次／d、28天周期的奥拉帕尼单药治疗，总体临床获益为46%，其中达CR/PR或CA125下降者为40%，SD为6%。中位反应持续时间为28周。值得注意的是，铂类敏感患者对奥拉帕尼有更好的反应率（铂敏感型69% vs铂耐药型45% vs铂难治型23%），分析铂敏感性与奥拉帕尼响应性之间的关系（影像学, P = 0.001; CA125 变化, P=0.002）。有研究比较了片剂和胶囊制剂的相对生物利用度和有效性，片剂的剂量标准化血浆最大浓度高于胶囊。Mateo等验证了维持 治疗中，300 mg、2次／d的片剂剂量为最优给药方案，这个剂量将应用于后期开展的Ⅲ期试验中。
　　
　　2、II期临床试验。Ledermann报道了一项最大的II期随机临床试验结果：铂敏感的复发卵巢癌患者接受奥拉帕尼的维持治疗。铂类敏感复发性高分化浆液性卵巢癌患者在完成铂类为基础的化疗后，随 机分到口服奥拉帕尼400 mg、2次／d组（136例）和安慰剂组 （129例）中，奥拉帕尼组PFS提高了3.6个月(8.4月vs 4.8月，HR=0.35，P<0.001)。BRCA突变患者口服奥拉帕尼和口服安慰剂的中位PFS 分别是11.2个月、4.3个月(P<0.001)。无BRCA 突变患者PFS也有显着提高，但程度更小(7.4月vs 5.5月，HR=0.54，P=0.0075)。在第二次中期分析中，OS在两组并无统计学差异（HR=0.88，p=0.44），且在BRCA突变型（HR 0.73， p=0.19）及野生型亚组（HR 0.99 ， p=0.96）也无统计学差异。在奥拉帕尼组及安慰剂组，最常见的3级或更严重的不良事件为疲劳（7% vs 3%）和贫血(5% vs 1%)，发生严重的不良事件分别为25例（18%）和11例（9%）。
　　
　　Kaufman的一个多中心II期临床研究纳入了298例患者，评估奥拉帕尼400 mg、2次/d用于BRCA突变晚期实体瘤患者，包括卵巢癌（193例）、乳腺癌（62例）、胰腺癌（23例）、前列腺癌（8例），其他肿瘤(12例)，主要研究终点为肿瘤反应率。全组肿瘤反应率为26.2%，其中卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌组肿瘤反应率达31.1％，12.9%，21.7%，50%。另外40％患者至少8周疾病 稳定，该试验的结果成为FDA批准奥拉帕尼作为单一治疗BRCA突变晚期卵巢癌的关键。
　　
　　3、III期临床试验。阿斯利康 3 月 14 日发布了来自 III 期临床研究 SOLO-2 试验的结果，BRCA 胚系突变铂敏感复发卵巢癌患者接受奥拉帕尼片剂（300 mg 每天两次）治疗，中位PFS达到30.2个月，服用安慰剂患者中位PFS仅为5.5个月，患者的PFS延长了24.7个月（HR 0.25, P <0.0001)。此外，与安慰剂相比，服用奥拉帕尼治疗的患者，在第二次进展或死亡（PFS2）的时间以及其他关键次要终点的改善上有着显着获益。目前其他两项III 期临床研究 SOLO-1和SOLO-3正在进行中。
　　
　　目前奥拉帕尼在卵巢癌中的适应症为：单药治疗 BRCA突变的、既往接受至少3种化疗的晚期卵巢癌。尽管奥拉帕尼当前被FDA批准单一治疗复发性卵巢癌，但也有奥拉帕尼与其他靶向治疗及细胞毒药物联合治疗的研究，资料表明奥拉帕尼可以提高其他靶向药物及细胞毒化疗药物的效能，但仍在研究中。我们期待更多的临床实验数据结果
　　
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