抗肿瘤药物芦可替尼(Ruxolitinib)治疗针对性了解剂量服用的临床研究数据，莫洛替尼对比芦可替尼的非劣效性临床试验评价文献：Mesa RA, Kiladjian JJ, Catalano JV, et al. SIMPLIFY-1： A phase Ⅲ randomized trial of Momelotinib versus Ruxolitinib in Janus kinase inhibitor-n? ive patients with myelofibrosis[J]. J Clin Oncol, 2017, 35（34）： 3844-3850.

　　

　　评论：骨髓纤维化（myelofibrosis, MF）是一种慢性骨髓增殖性肿瘤, 主要表现为贫血、髓外造血、脾脏肿大, 常有乏力、盗汗、体质量减轻、左上腹胀满等全身症状。约90%的MF患者有JAK2V617F突变或CALR或MPL基因突变, 导致JAK信号通路异常活化, 骨髓纤维组织增生, 正常造血功能受抑。目前已获批用于治疗MF的唯一靶向药物芦可替尼对大部分患者有缩小脾脏、改善全身症状、逆转或稳定MF的疗效, 而不论患者是否有JAK2V617F突变。但芦可替尼治疗过程中会引发或加重贫血、血小板减少, 甚至导致减量或停药。因此寻找治疗效果更好、副作用更小的新型靶向药物势在必行。莫洛替尼是一种口服、小分子、高选择性JAK1/2激酶抑制剂, 一项Ⅰ /Ⅱ 期临床试验数据显示, 莫洛替尼可以使MF患者的脾脏体积缩小, 临床症状改善, 红细胞输注需求减少。
　　
　　SIMPLIFY-1是一项随机、双盲、对比研究莫洛替尼与芦可替尼治疗JAK激酶抑制剂未经治的MF患者有效性和安全性的Ⅲ 期全球多中心临床试验, 为非劣效性研究。主要研究终点指标是治疗24周时与基线值相比脾脏体积缩小≥ 35%的患者比例, 次要终点指标包括治疗24周时总症状评分（TSS）下降≥ 50%的患者比例、非红细胞输注依赖（治疗的前24周不需要输血并且在前12周没有血红蛋白< 8 g/dL）的患者比例, 红细胞输注依赖（在开始治疗的前8周内输红细胞≥ 4单位或血红蛋白< 8 g/dL）的患者比例, 以及输血率（治疗期间每人每月输注的红细胞单位数）。从2013-12-06至2016-09-12, 全球127个中心共随机纳入432位受试者, 莫洛替尼组215例, 芦可替尼组217例。
　　
　　本研究有几个非常有意思的发现：（1）治疗24周时, 两组脾脏体积缩小≥ 35%的患者比例相似, 莫洛替尼组26.5%, 芦可替尼组29%, 莫洛替尼的缩脾疗效与芦可替尼达到非劣效性。（2）TSS减少≥ 50%的患者比例莫洛替尼组28.4%, 芦可替尼组42.2%, 莫洛替尼的疗效没有达到与芦可替尼的非劣效性标准, 可能是莫洛替尼和芦可替尼对诱发MF相关症状的细胞因子的抑制作用不同。（3）与芦可替尼相比, 莫洛替尼组患者的输血率、非输血依赖及输血依赖等临床指标有明显改善, 血红蛋白、血清铁和转铁蛋白饱和度等客观指标的改善也优于芦可替尼。这可能与莫洛替尼通过抑制骨形态发生蛋白受体激酶激活素Ⅰ 型受体A（ACVR1）通路、对铁调素产生负调控, 进一步促进网状内皮细胞释放储存铁而增加红系造血有关, 而芦可替尼没有类似作用。（4）莫洛替尼组在改善贫血方面有明显获益, 但芦可替尼组患者的疲乏症状却有明显改善, 提示引起疲乏的原因是多方面的, 而不仅仅是贫血。（5）两组的主要血液学不良事件为贫血和血小板减少, 但与芦可替尼相比, 莫洛替尼组患者较少出现贫血和血小板减少。外周神经病变（peripheral neuropathy, PN）是发生在用药初期的主要非血液学不良事件, 但两组均无患者因PN而停药。莫洛替尼组PN的发生率没有明显高于芦可替尼组。JAK激酶抑制剂导致PN的机制尚不清楚, 亦没有发现可能诱发PN的危险因素。
　　
　　本研究也有不足之处：（1）没有监测JAK激酶抑制剂的临床疗效与MF驱动基因如JAK2V617F、CALR和MPL的突变状态及突变基因表达水平的相关性, 以及临床疗效与MF预后相关的非表型驱动基因如ASXL1、EZH2、TET2、IDH1/IDH2、SRSF2、SF3B1等的突变状态的相关性; （2）没有监测JAK激酶抑制剂治疗后MF的改善情况; （3）没有监测临床症状评分的变化与MF相关的炎性因子水平变化的相关性。
　　
　　尽管莫洛替尼改善全身症状的疗效不如芦可替尼好, 但其缩脾的疗效与芦可替尼相当, 并且有改善贫血的潜在优势。考虑到MF临床表现的多样性, 治疗方案应该个体化, 莫洛替尼有望为伴有严重贫血的MF患者提供一种新的治疗选择。
　　
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