来那替尼(Neratinib)/吡咯替尼/拉帕替尼乳癌HER2小分子靶药哪种最好，乳癌HER2药物研发一直是重点，除了单抗类药物层出不穷外，小分子的口服型药物研发也从未间断。比如最原始的拉帕替尼，到这两年国外的来那替尼及国内的吡咯替尼。他们兼跨除HER2外的HER家族其他靶点，后线挽救HER2耐药患者确实有一定的实力。选择多了，我们就要知道哪种药物最好，如何选择，如何充分发挥每种药物的作用！

　　

　　TBCRC022研究：来那替尼+卡培他滨治疗局部治疗失败的乳腺癌脑转移患者，颅内有效率最高44%！来那替尼国外研发的口服小分子靶向药物，靶点包含HER1、HER2、HER4。去年作为乳癌延长巩固治疗获批。但近期研究显示，其在HER2进展后线挽救，甚至是脑转移的晚期乳癌患者中都有一定的治疗价值。相应的研究TBCRC022研究也在今年的ASCO大会上公布，同步上线JCO。一起来看一下数据结果。研究纳入了her2阳性、进展的、具有可测性脑转移的晚期乳腺癌患者(92%接受过脑转移灶的手术或放疗)。所有患者接受来那替尼240毫克+卡培他滨每天两次750 mg / m2 14天，休息7天的治疗。按患者是否使用过拉帕替尼，分为拉帕替尼未治疗组（简称3A组）及拉帕替尼治疗组（简称3B组）。
　　
　　结果显示：49例患者入组，3A组(37例)和3B组(12例)。在3A组中，脑转移灶的有效率ORR = 49% (95% CI, 32% ~ 66%)， 3B组脑转移灶的有效率ORR = 33% (95% CI，10%至65%)。3A组和3B组中位无进展生存期分别为5.5个月和3.1个月;中位数生存时间分别为13.3个月和15.1个月。腹泻是最常见的3级毒性(3A和3B组29%)。
　　
　　来那替尼+卡培他滨在晚期脑转的乳癌患者中展现出不错的临床疗效，这些患者基本均为接受过局部治疗而无法控制的患者，部分患者接受过多种HER2的靶向药物的治疗，具有较为严峻的治疗困境。来那替尼的研究为脑转移乳癌患者带来了切实可用的治疗方案，值得临床重视！
　　
　　NALA研究：来那替尼+卡培他滨3线以上治疗乳癌，有效率32.8%，完胜拉帕替尼+卡培他滨！
　　
　　NALA是一项III期随机对照研究，纳入621例已经接受过2种以上HER2靶向药物的转移性乳腺癌患者，所有患者按照1:1随机分组，分别给予来那替尼（240mg，每日1次）+卡培他滨（750mg/m2，每日2次）或拉帕替尼（1250mg，每日1次）+卡培他滨（1000mg/m2，每日2次）。
　　
　　结果显示，来那替尼+卡培他滨和拉帕替尼+卡培他滨的6个月无进展生存率分别为47.2%和37.8%，12个月无进展生存率分别为28.8%和14.8%。6个月总生存率分别为90.2%和 87.5%，12个月总生存率分别为72.5%和66.7%。有效率ORR分别为32.8% vs 26.7%; p = 0.1201，疾病控制力率为44.5% vs 35.6%。安全性方面，两组治疗相关的紧急不良事件发生率相似，neratinib+卡培他滨组的3级以上腹泻发生率高于后者（24.4% vs 12.5%），因为治疗相关不良事件而终止治疗的患者比例低于后者（10.9% vs 14.5%）。
　　
　　NALA研究为HER2多线耐药的患者提供了一个重要的保底选择，为很多患者提供最后一丝希望！吡咯替尼+卡培他滨二线治疗乳癌，有效率68.6%，成为新二线标准！
　　
　　吡咯替尼国产研发的口服HER2靶向药物，靶点包含HER1、HER2、HER4。以二线治疗获批上市。此次，ASCO公布了吡咯替尼二线治疗Her2+乳腺癌患者的III期数据。
　　
　　该III期研究纳入2016年7月-2017年11月国内279例既往接受过紫杉烷和曲妥珠单抗治疗的HER2+转移性乳腺癌患者。患者按照2:1随机分组，分别给予每日1次吡咯替尼400mg或安慰剂（21天1个周期）联合卡培他滨（1000mg/m2每日2次，第1-14天），研究的主要终点是PFS。安慰剂+卡培他滨组疾病进展的患者则接受吡咯替尼的单药后续治疗。
　　
　　结果显示，吡咯替尼+卡培他滨组患者（n=185）的PFS相比安慰剂+卡培他滨组（n=94）显着延长（11.1 vs 4.1个月），ORR显着提高（68.6% vs 16.0%）。安慰剂+卡培他滨组有71例患者在疾病进展后改用吡咯替尼单药继续治疗，这71例患者采用吡咯替尼单药治疗的ORR为38.0%，中位PFS为5.5个月。研究中最常见（≥5%）的3级以上不良事件为腹泻（30.8% vs 12.8%）、手足综合征（15.7% vs 5.3%）。而在此之前吡咯替尼于2018年8月凭借II期临床研究的数据获批用于乳癌的二线治疗。该II期研究入组了128例经蒽环类和紫杉类药物治疗失败且复发/转移后化疗不超过 2 线的Her2+乳腺癌患者，比较吡咯替尼+卡培他滨与拉帕替尼+卡培他滨的疗效和安全性差异。结果显示，吡咯替尼+卡培他滨组相比拉帕替尼+卡培他滨组ORR显着提高（78.5% vs 57.1%），PFS显着延长（18.1 vs 7.0个月），疾病死亡风险降低63.7%。吡咯替尼的耐受性也好于拉帕替尼。两个二线的临床数据接近，也再次证实了吡咯替尼的二线治疗实力，拉帕替尼的地位不保。
　　
　　总结，拉帕替尼、吡咯替尼、来那替尼三种小分子药物具有相似的治疗机理，拉帕替尼的国内二线治疗地位岌岌可危，即将被吡咯替尼取代。而来那替尼的3线以后的治疗数据及脑转移治疗数据更为后线增加武器，当然也期待其二线数据能否冲击吡咯替尼。HER2+的患者朋友在HER2单抗外用好三个小分子靶药，为自己的治疗获得更多的治疗机会！
　　
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