坦西莫司（Temsirolimus,商品名：Torisel®）由原惠氏制药公司研发，于2007年5月由美国FDA批准上市，用于治疗肾细胞癌。该药是第一款作用于mTOR的抗肿瘤药物。肾细胞癌是一种常见的癌症，约占所有癌症的2-3%，并且晚期肾细胞癌的5年生存率只有5-10%。

　　坦西莫司作用的靶点mTOR蛋白是极其重要的一类蛋白，是哺乳动物代谢调节的中枢，参与多种细胞与组织的生理活动，在细胞生长、分化、转移和存活中有极其重要的地位，是肿瘤治疗中的一个热门靶标（之前有文章讨论过mTOR,如果感兴趣可以参考PI3K抑制剂——癌症治疗的新选择这篇文章）。

　　坦西莫司是以雷帕霉素为原料，经过半合成得到化合物。雷帕霉素是从一种土壤细菌中分离出来的天然产物，由于该药具有免疫抑制作用而被美国FDA批准上市。其作用机制比较独特，雷帕霉素的红色部分结构与下图中蓝色的FKBP、蓝色部分结构与绿色的mTOR形成复合物。

　　而mTOR通过活化p70S6K1 和4EBP1蛋白调节细胞的分化，而将其抑制后，细胞分裂将停止在G1与S期。这说明雷帕霉素及其类似物具有抗肿瘤的潜在活性，基于此机理，雷帕霉素之后用于抗肿瘤研究，得到一系列衍生物并测试它们的抗肿瘤活性。

　　从上图可以看出，雷帕霉素的结构很复杂，在形成的大环中具有31个原子，有15个手性中心，且所有的烯基是全反式结构，考虑到这些因素，研究人员认为难以进行全合成或合成效率太低而不经济。所以在合成雷帕霉素类似物时应用的方法是半合成法。主要包括对羟基、多烯基、哌啶酯基进行修饰，或者应用扩环反应使大环增大。

　　研究人员对雷帕霉素的三烯基进行修饰，利用路易斯酸（SnCl4, BF3–OEt2等作为催化剂）完成氢化反应。但是在这些反应中，反应的位点没有专一性，得到的是多种烯烃与烷烃的混合物。之后将各类化合物分开后，比较各个化合物的活性，最终得出仍是雷帕霉素的活性最好，它们的活性比为雷帕霉素>二烯>烯烃>烷烃。

　　雷帕霉素在人体代谢之后发生开环反应，24位的氧与其连接的羰基发生水解，产生secorapamycins,由于secorapamycin几乎无活性，所以为了减少雷帕霉素在体内的消除，研究人员进行了多种设计，比如将27位的羰基转化成肟或腙、或者还原为羟基，在22位上的H置换为空间位阻更大的基团，与空间结构来减少雷帕霉素的代谢。但形成肟之后，化合物的毒性势必增加，这也不是一个理想的选择。如患者需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方二维码！

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