【通用名称】

　　曲美替尼（Mekinist）

　　【药品名称】

　　Mekinist

　　【适应症】

　　适用于携带BRAF V600E或V600K突变的手术不可切除性黑色素瘤或转移性黑色素瘤成人患者的治疗

　　【用法用量】

　　开始用MEKINIST治疗前确认在肿瘤样品中存在BRAF V600E和V600K突变。

　　MEKINIST的推荐剂量方案是2 mg口服每天1次作为单药和与dabrafenib 150 mg联用口服每天2次。餐前至少1小时和餐后至少2小时服用MEKINIST.

　　【不良反应】

　　发烧，发冷，疲劳，皮疹，恶心，呕吐，腹泻，腹痛，手脚肿胀，咳嗽，头痛，关节痛，盗汗，食欲下降，便秘和肌肉痛

　　严重的不良反应包括出血，血栓，心力衰竭，皮肤和眼睛问题及肾损害。

　　【注意事项】

　　新原发恶性病，皮肤和非皮肤：当曲美替尼被使用与dabrafenib联用可能发生

　　治疗开始前和用治疗，和联合治疗终止后监视患者新恶性病。出血：接受MEKINIST与dabrafenib联用患者可能发生重大出血事件。监视出血体征和症状。静脉血栓栓塞：接受曲美替尼与dabrafenib联用患者可能发生深静脉血栓形成和肺栓塞。心肌病：治疗前，治疗后1个月，其后然后每2至3个月评估LVEF.眼毒性：对任何视力障碍进行眼科评价。对视网膜静脉阻塞(RVO)，永久终止MEKINIST.间质性肺疾病(ILD)：对新和进展性不能解释的肺症状不给MEKINIST.对治疗-相关ILD和肺炎永久终止MEKINIST.严重发热反应：当MEKINIST被使用与dabrafenib联用时可能发生。严重皮肤毒性：监视皮肤毒性和继发感染。对不可耐受的2级，和3和4级皮疹尽管中断MEKINIST3周内不改善终止用药。高血糖：在预先存在糖尿病和高血糖患者监视血清糖水平。

　　【药理毒理】

　　临床药理学曲美替尼是丝裂原活化的细胞外信号调节激酶1(MEK1)和MEK2激活和MEK1和MEK2激酶活性的可逆性抑制剂。MEK蛋白质是细胞外信号相关激酶(ERK)通路的上游调节器，它促进细胞增殖。BRAF V600E突变导致BRAF通路的组成性激活，其中包括MEK1和MEK2.Trametinib在体外和体外抑制BRAF V600突变-阳性黑色素瘤细胞生长。Trametinib和dabrafenib靶向RAS/RAF/MEK/ERK通路中两个不同的酪氨酸激酶。Trametinib和dabrafenib的联合使用与任一药物单独使用比较导致BRAF V600突变-阳性黑色素瘤细胞株在体外更大抑制作用和在BRAF V600突变阳性黑色素瘤异种移植物肿瘤生长延长的抑制作用。

　　有BRAF V600突变-阳性黑色素瘤患者给予1 mg和2 mg 曲美替尼导致肿瘤标志物剂量-依赖性变化包括磷酸化ERK的抑制，Ki67的抑制(细胞增殖的一种标志物)，和p27的增加一种凋亡的标志物。在有实体肿瘤和BRAF V600突变-阳性转移黑色素瘤患者中单次-和重复-口给予后研究trametinib的药代动力学(PK)特征。 吸收：口服给药后，实现血浆峰浓度中位时间(Tmax)是药后1.5小时。单次2-mg口服剂量trametinib片均数绝对生物利用度是72%。单剂量0.125至10 mg后Cmax的增高与剂量正比例而 AUC的增加大于剂量正比例。重复剂量0.125至4mg每天后，Cmax和AUC二者随剂量成正比例增加。在稳态时AUC和Cmax受试者间变异性分别为22%和28%。

　　单剂量trametinib与高脂肪，高-热量餐给予时与空腹情况比较AUC减低24%，Cmax减低70%，和Tmax延迟约4小时。分布：Trametinib与人血浆蛋白结合是97.4%。消除：根据群体PK模型估算的消除半衰期是3.9至4.8天。表观清除率是4.9 L/h.非临床毒理学未曾进行trametinib的致癌性研究。在细菌中回复突变，在哺乳动物细胞染色体畸变，和大鼠骨髓细胞微核评价研究Trametinib无遗传毒性。在人中Trametinib可能损害生育力。在雌性大鼠中给予trametinib在剂量≥0.016mg/kg/day(根据AUC约为人推荐剂量暴露的0.3倍)直至13周，观察到滤泡囊肿增加和黄体减少。在大鼠和犬毒性研究时间直至13周，没有观察到对雄性生殖组织治疗影响。

　　【孕妇及哺乳用药】

　　哺乳母亲：终止药物和哺乳。

　　有生殖潜能女性和男性：与女性患者商议妊娠计划和预防。可能损伤生育能力。

　　【药物过量】

　　没有用曲美替尼过量的病例报告。在临床试验中被评价最高剂量MEKINIST为4mg口服每天1次和10 mg给予口服每天1次在2个连续天接着3mg每天1次。在7例被这两种给药方案之一治疗患者，有2例视网膜色素上皮脱落28%的发生率。因为trametinib与血浆蛋白高度结合，在MEKINIST过量的治疗中血液透析很可能无效。

　　【贮藏】

　　在2°至8°C (36°至46°F)冰箱贮，不要冻结，遗弃原瓶，不要移去干燥剂，避潮湿和光保护，不要放药物在药片瓶内。如患者需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信！

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