大鼠给予托法替布约为推荐剂量5mg每天两次17倍的暴露水平，和约为 10mg每天2次剂量的8.3倍（以口服10mg/kg/天剂量的AUC 计），可见雌性动物着床后丢失率增加，生育力降低。托法替布在等于推荐剂量5mg每天两次，和约为10mg 每天两次剂量的 0.5倍暴露水平（以口服 1mg/kg/天剂量的 AUC 计），未见对雌性大鼠生育力的影响。托法替布在约 133 倍推荐剂量 5mg 每天两次)的暴露水平，和约为 10mg 每天两次剂量的 67 倍的暴露水平（以口服 100mg/kg/天剂量的 AUC 计），对雄性生育力、精子活力、精子浓度未见影响。

　　在一项大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠在胎仔器官形成期接受托法替布约146 倍推荐剂量5mg每天两次，和约为最大推荐剂量10mg每天2次的 73倍（以大鼠口服剂量 100mg/kg/天的 AUC 计）的药物暴露水平具有致畸作用。致畸作用包括外部畸形和软组织畸形，分别为全身水肿和室间隔膜部缺损，以及骨骼畸形或变异（颈椎弓缺失；股骨、腓骨、肱骨、桡骨、肩胛骨、胫骨和尺骨弯曲；胸骨裂；肋骨缺失；股骨畸形；分叉肋；融合肋骨；融合胸骨节；胸椎半椎体畸形）。此外，着床后丢失增加，包括早期和晚期再吸收，由此导致活胎数减少，平均胎仔体重下降。在约58倍推荐剂量 5mg 每天两次的暴露水平，和约为最大推荐剂量 10mg 每天2次的29倍（以妊娠大鼠口服剂量 30 mg/kg/天 的 AUC 计）在大鼠中未观察到发育毒性。

　　在一项兔胚胎-胎仔发育研究中，妊娠兔在胎仔器官形成期接受托法替布约13倍推荐剂量5mg每天两次，和约为最大推荐剂量10mg每天2次的6.3倍（以兔口服剂量30mg/kg/ 天的AUC计）的药物暴露水平具有致畸作用，没有母体毒性。致畸作用包括胸腹裂、脐膨出、室间隔膜部缺损、颅/骨骼畸形（小口，小眼球）、中线和尾部缺陷。此外，与晚期 再吸收有关的着床后失胎情况增加。药物暴露水平约为3倍于推荐剂量5mg每天两次，和约为最大推荐剂量 10mg 每天 2 次的 1.5 倍（以妊娠兔口服剂量 10mg/kg/天的 AUC 计）时，未在兔中观察到发育毒性。

　　妊娠大鼠在妊娠期第6天至哺乳期第20天接受托法替布的围产期和产后研究中，在大约73倍推荐剂量5mg每天两次的暴露水平，和约为最大推荐剂量10mg 每天2次的 36倍（以大鼠口服剂量为 50mg/kg/天的 AUC 计），窝仔数减少、出生后生存率减少以及幼仔体重下降。在约 17 倍推荐剂量 5mg 每天两次，和约为最大推荐剂量 10mg 每天 2 次的 8.3倍（以大鼠口服剂量为 10mg/kg /天的 AUC 计）的暴露水平，对行为和学习方面的评估结果、F1 代大鼠性成熟以及交配并产生活 F2 代大鼠胎儿的能力没有影响。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信！

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