1.手足皮肤反应的表现及对症处理

     手足皮肤反应其实是最常见的一些不良反应。它最常见的是发生在重复压力或摩擦的皮肤表面，如手掌、脚底，包括疼痛、麻木、发红、扁平水泡、角化过度病变。随着角化过度区域的增厚，类似于皮肤愈伤的鳞状病变等等一些改变，水泡、感染，走路困难。它有一些特征性的反应就是在手指或者是关节可以屈曲的部位最容易发生，和希罗达有明显的区别。在治疗开始之前，要看他的皮肤有没有这种反应来做一个记录，等这个病出现反应之后，我们可以知道是这个药物引起的，好做一个评估，特别要检查他的一些手掌和脚底这些角化过度区域。患者可以接受足疗，以去除任何先前存在的角化过度区域和老茧。由于大多数患者在治疗的前2-4周内发生手足皮肤反应，因此预防创伤活动对于减少这一时期的发展是至关重要的。建议患者用洗碗机或淋浴减少手和脚接触热水的情况。好多病人，尤其是应用奥沙利铂之后神经敏感性降低，手麻脚麻，会让病人热水浸泡。但是应用奥沙利铂神经敏感性降低，病人对温度的感觉可能比正常人低5-10度都有可能，在加水的时候要别人感受温度，不要盲目听从病人的话加热水，以防烫伤。患者应避免穿紧身鞋，在按摩或日常工作（如打字）注意避免在皮肤上产生过度摩擦。可以戴厚的棉质手套或袜子，以防止受伤，并保持手掌和脚底的干燥。在整个治疗过程中应该穿有衬垫的鞋子，以减少对脚的压力。

　　2、手足皮肤反应和手足综合征的鉴别

　　大部分晚期结直肠癌的患者都用过希罗达，希罗达也叫卡培他滨，这个药最常见的不良反应就是手足综合征。手足皮肤反应的希罗达导致的手足综合征还是有一定的区别。这两个药很少同时使用，一般都是化疗结束后再使用瑞戈非尼，但是以往用过卡培他滨可能留有一些后遗症没有消退，再用瑞戈非尼的时候，我们要注意区别这个不良反应究竟是由谁引起。从临床表现来讲，相似之处就是在掌跖局部的压痛、疼痛以及停药后症状缓解。区别在于手足皮肤反应典型病变表现为红色包围的局部高度角化病变，双侧不对称，足部受累更常见，主要见于承重或易受摩擦的部位。手足综合征是对称性的感觉异常、红斑和水肿，并可进展为坏死和起泡脱皮，随后发生溃疡和结痂，色素沉着常见，可成为唯一症状；广泛、对称分布；手较足更容易受累。

　　3、手足皮肤反应的分级

　　手足皮肤反应是瑞戈非尼治疗常见的一种不良反应，也对它进行分级。它的机理还不明确，有可能与阻断表皮生长因子VEGF/VEGFR通路相关，损伤了真皮层的血管功能及其修复过程。分为1-3级：1级不影响日常活动，表现为轻度皮肤改变或皮炎，如红斑、水肿或角化过度，不伴有疼痛；2级影响患者日常活动，皮肤改变如脱皮、水泡、出血、水肿或角化过度，伴有疼痛，功能性日常生活活动受限；3级无法工作且影响日常活动，严重皮肤改变，如脱皮、水泡、出血、水肿或角化过度，伴有疼痛，自理性日常生活活动受限。这就是他的分级标准，从轻度到中度。

　　4、中医对手足皮肤反应的认识

　　从中医角度来讲与风、湿、热三邪密切相关，治疗上以清热、化湿、祛风为法。中药外用：苦参、黄柏、百部、紫草、黄芩、大黄、蛇床子、白鲜皮等等。从临床表现上来讲，化脓、感染、皮疹都是和中医湿毒相符合的，所以清热解毒这个方法肯定是没有错的。对于靶向药导致皮肤不良反应的中医认识，好多靶向药包括治疗肺癌的易瑞沙等，在中医记载中归在“粉刺”“面疮”等范畴。但是临床上我们只能通过他的表现是湿还是热来进行治疗。也可以把皮肤反应分期，初期是小的皮疹，口干、舌红苔黄都是热的表现，是风热犯肺。中期可能更严重一点，再到后期可能是阴虚血燥，皮肤干燥、口干、舌红苔少、脉细数或沉细这些。可以用外用或者辩证口服中药进行治疗，效果都不错。最常用的中药有黄芩、苦参、马齿苋、白鲜皮、黄柏等等。另外提一下我们科对手足综合征和手足皮肤反应采用中药治疗效果都是非常好的，相关研究获得好几项国自然基金资助。

　　5、手足皮肤反应与瑞戈非尼疗效的关系

　　2018年的ASCO大会报道瑞戈非尼的手足皮肤反应与预后是有关系的。也就是说皮肤反应越厉害，疗效可能越好。皮肤反应说明药物起效，因为瑞戈非尼是通过抑制肿瘤血管的供血来达到疗效的，皮肤反应可能是与疗效成正比的。这个研究是一个三期研究，观察发生皮肤反应和未发生者之间OS的差异。第一周期发生皮肤反应的中位OS达到13.2个月，没有发生皮肤反应的中位OS是8.5个月。第二周期发生皮肤反应的中位OS达到13.3个月，没有发生的中位OS是7.5个月。皮肤手足反应可能是与较好的OS有关，发生的皮肤反应越多，生存时间越长。在所有患者中，发生手足反应的中位OS达到14.4个月，没有发生手足反应的中位OS是6.6个月，所以说发生HFSR（手足综合征）的患者OS更长，症状越重OS越长。

　　6、手足皮肤反应的剂量调整策略

　　手足皮肤反应的剂量调整策略是这样的。1级皮肤反应维持剂量水平，并立即采取支持措施就可以了。2级第一次发生，降低40mg就是1片，并立即采取支持措施，若未好转则中断治疗7天，直至毒性级别降至0-1级，经主治医生评估后可重新增加剂量。7天内未见好转或第2次、第3次发生应该中断治疗直至毒性级别降至0-1级，恢复治疗时，降低40mg,经主治医生评估后可重新增加剂量。第4次发生就要永久性停止治疗。3级皮肤反应第1次发生应立即采取支持措施，中断治疗最少7天，直至毒性级别降至0-1级；恢复治疗时，降低40mg,经主治医生评估后可重新增加剂量。第2次发生同第1次。第3次发作就要永久性停止治疗。

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