过去的十年，EGFR 突变阳性非小细胞肺癌患者的治疗得到了前所未有的改善，最常见的 EGFR 突变包括 19 外显子缺失突变（19Del）和 21 外显子 L858R 点突变，这两种经典突变占所有 EGFR 突变类型的 90%，而且对 EGFR-TKI 单药治疗有非常好的反应，因此这两种突变类型又被称为敏感突变。

　　然而，使用一代 EGFR-TKI 治疗剩下的非经典突变患者疗效不佳，尤其是 EGFR 20 外显子插入突变（ex20ins）。20 外显子翻译 EGFR 第 762 位-823 位的氨基酸，其中包括一个 C-螺旋-环-C-螺旋结构，在这个结构中存在插入突变会导致非配体依赖的 EGFR 信号通路激活并导致肿瘤生长。Ex20ins 的突变频率在不同研究间差异较大，大概范围在 4%～12% 之间。

　　研究目的

　　到目前为止，治疗 Ex20ins 突变患者没有太好的办法。对罕见突变有较好疗效的第二代 EGFR-TKI 阿法替尼对 ex20ins 也束手无措，针对ex20ins开发的波奇替尼最终疗效数据也未达预期。奥希替尼是第三代 EGFR-TKI,有共价键成键结构丙烯酰胺基，可与 EGFR 蛋白共价结合，临床前研究提示奥希替尼对 ex20ins 突变细胞系有很宽的治疗窗，但其临床疗效尚不可知。本研究旨在评估奥希替尼治疗中国 ex20ins 非小细胞肺癌患者的初步抗肿瘤活性和安全性。

　　解决设计

　　纳入中国上海 OrigiMed 数据库中，2016 年 8 月-2018 年 7 月间的 2316 名中国患者，并使用二代测序技术（NGS）对 EGFR 基因进行检测，并分析 ex20ins 的突变频率和基因特征。另外前瞻性纳入 6 名 ex20ins 突变的非小细胞肺癌患者，使用奥希替尼 80mg PO QD 进行治疗，观察奥希替尼单药治疗的初步抗肿瘤活性和安全性。

　　研究结果

　　在所有非小细胞肺癌患者中，ex20ins 突变的频率为 2.3%（53/2316）；在 EGFR 突变阳性的患者中，ex20ins 突变的频率为 4.8%（53/1095）。最常见的 ex20ins 突变基因特征为 A767_V769dup（17/53，32.1%）；中国人群 ex20ins 突变频率与高加索人群相似；6 例使用奥希替尼的患者中，有 4 例达到了 PR,2 例为 SD,中位 PFS=6.2 个月（95% CI 5.0-12.9 个月），最常见的不良事件为腹泻（2/6）、瘙痒（2/6）、口腔炎（1/6）和恶心（1/6），没有观察到 3 级及以上不良事件。

　　与 Foundation Medicine（FM）数据相比，中国 NSCLC 患者中 EGFR 突变比例明显高于高加索人群（47.3% vs 15.5%），但 EGFR 突变的 NSCLC 患者中，中国人群 ex20ins 突变比例明显低于高加索人群（4.8% vs 11.7%，P＜0.001），但在整体 NSCLC 患者中，中国人群 ex20ins 突变比例与高加索人群相当（2.3% vs 1.8%，P=0.12）。6 例使用奥希替尼的患者中，有 4 例达到了 PR,2 例为 SD,中位 PFS=6.2 个月（95% CI 5.0-12.9 个月），ORR=66.7%，DCR=100%。

　　研究结论

　　研究描述了在中国人群中 ex20ins 突变的基因特征，与高加索人群相似；另外，本研提示，奥希替尼治疗 ex20ins 突变阳性非小细胞肺癌患者的疗效令人期待，安全性良好，是一个值得期待的治疗选择。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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