尽管EGFR和ALK抑制剂的获得性耐药机制已被阐明，但ALK重排患者的原发性耐药仍未被深入研究。在EGFR突变肺癌中，治疗前的T790M突变或MET基因扩增可解释大部分病例的EGFR-TKI原发性耐药。或许我们可以推测，TKI治疗前已存在的携带上述耐药突变的克隆，无论能否检测出，都将或早或迟逃避药物的抑制。

　　过去几年，几项临床及临床前研究的相关证据，明确了克唑替尼获得性耐药的分子机制。ALK激酶结构域内重排的ALK等位基因或突变扩增，可解释约20%~40%的克唑替尼治疗失败病例，ALK、KIT或EGFR基因扩增的存在可解释其他相当一部分克唑替尼获得性耐药。但有高达50%的病例未发现能解释治疗失败的任何能够检测出的机制。

　　在此病例报告中，一例携带ALK易位的晚期NSCLC患者对克唑替尼未显示任何应答，但从塞瑞替尼治疗中获益。患者组织学样本中未发现既往报道的任何ALK-TKI耐药机制及其他任何分子水平的改变。在确诊及克唑替尼治疗后的活检样本中，未检出重排ALK基因突变或扩增，亦未检出EGFR、KIT、SRC或IGF-1R分子水平异常。

　　二次活检样本中IHC检测的ALK蛋白表现及赛瑞替尼治疗的有效反应，均可以否定首次活检样本中FISH分析出现ALK假阳性结果的推论。药代动力学以及药物生物利用度的个体间变异均可影响克唑替尼有效性。令人感兴趣的是，利用源于患者的体外模型，Friboulet及其同事提供了塞瑞替尼在抑制ALK作用方面有潜在益处的证据。在与Friboulet及其同事使用的体外模型类似的临床场景中，我们相信克唑替尼缺乏疗效可通过ALK信号通路的持续存在进行解释，而这一信号通路可由更为强效的药物塞瑞替尼阻断。

　　当前有多种ALK-TKI类药物，这使携带ALK重排的NSCLC患者能最大程度地接受基因指导的治疗。事实上，临床前证据和初步临床数据提示，下一代新型ALK-TKI  PF-06463922（劳拉替尼）将有望实现更长期的疾病控制。尽管分子水平仍无法解释，但赛瑞替尼逆转克唑替尼原发性耐药的首个病例报告却强烈支持如下理念，即对第一代ALK抑制剂无应答的患者可使用下一代ALK-TKI药物。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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