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恩西地平(ENASIDENIB/IDHIFA)的药理作用

时间:2021-03-26 14:06 来源:医药数据 作者:康必行-小雪

        恩西地平(Enasidenib,Idhifa)的上市,用于治疗携带异柠檬酸脱氢酶2(isocitratedehydrogenase2,IDH2)基因突变的成人AML患者。恩西地平属于第一代IDH2抑制剂,可以抑制多种促进细胞增殖的酶活性。AML患者往往伴随着IDH1和IDH2变异,而IDH2变异的发生率高于IDH1变异,AML患者中携带IDH2突变的比例约为8%~19%。如果患者血液或骨髓样本中检测到了IDH2突变,便适用于接受恩西地平治疗。作为首个获批的专门治疗这一特定疾病的新药,恩西地平在获批上市前曾获得美国FDA颁发的“优先审评”资格和“孤儿药”认定。

恩西地平

  不同于传统的化疗和免疫疗法,肿瘤代谢疗法是通过降低致癌代谢物间接抑制肿瘤生长。IDH2是线粒体中三羧酸循环的关键酶,催化异柠檬酸到酮戊二酸(α-ketoglutaricacid,α-KG)的转化。AML患者中的IDH2变异不仅丧失正常的催化功能,而且能催化α-KG生成致癌的2-羟基戊二酸(2-hydroxyglutarate,2-HG),同时导致DNA和组蛋白过度甲基化。恩西地平靶向IDH2变异体,与它的活性中心结合,抑制了2-HG的生成。体外实验证实,与对照品野生型的IDH2比较恩西地平对IDH2的3种突变体R140Q、R172K和172S显示了更强大的抑制活力(超过40倍),能有效降低2-HG水平。它能逆转组蛋白和DNA的过度甲基化;在白血病细胞中诱导细胞分化,伴随着外周血细胞中CD11b+的表达提高和c-Kit受体表达降低。动物实验表明,它能够有效降低移植小鼠骨髓、血浆和尿液中2-HG水平;恢复由突变体IDH2抑制的巨核红细胞分化,逆转突变体IDH2在突变干细胞中对DNA甲基化效应;能显著降低2-HG水平,最大抑制程度为90.6%,诱导骨髓细胞分化,不会带来细胞毒性,迄今也未观察到它能带来细胞遗传异常以及引发IDH2变异。对1个单次剂量30mg至650mg和多次剂量100mg每天在空腹状态测定心电图,未观察到QTc间期明显变化。目前正在进行中的临床研究发现IDH2抑制剂和其他靶向AML的疗法相结合,能显著提高疗效。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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(责任编辑:康必行-小雪)
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