非小细胞肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，对人类身体健康造成极大的威胁，近年来其发病率和病死率均呈明显的上升趋势。大部分患者被确诊时，已处于晚期，错失了最佳的治疗时机。当前临床上用于治疗非小细胞肺癌的药物主要是2011年第一代抑制剂克唑替尼,以及随后出现的第二代抑制剂Ceritinib、Alectinib和Brigatinib.

　　美国Sugen公司为了开发出新型的c-Met抑制剂，通过高通量对数千个吲哚-2-酮类衍生物进行活性筛选，发现衍生物A对c-Met具有较好的抑制活性，可作为具有较好开发前景的苗头化合物。研究员为进一步增强衍生物A对c-Met的抑制活性，根据蛋白质同源模建获得的结构信息，在吡咯环和吲哚-2-酮母核上分别引入氨基甲酰基片段和氨基磺酰基片段，得到化合物A1，活性筛选发现，该衍生物可有效的抑制细胞内c-Met的自动磷酸化(IC50=10nmol/L)，但选择性差。为进一步提高其选择性，引入2,6-二氯苯甲基磺酰基片段，得到了可选择性的抑制GTL-16细胞中c-Met的自动磷化衍生物A2(IC50=9nmol/L)，且活性与A1相当。但是衍生物A2具有亲脂性高、水溶性差、渗透性低、代谢清除率高及分子量大等缺点，因此该衍生物的成药性差。随后，制药公司对衍生物A2与c-Met的共结晶进行分析后，在原有的基础上，保留衍生物的有效药效团，并对其结构进行简化得到5-苯基-3-苄氧基-2-氨基吡啶骨架结构的衍生物A3，其中5-苯基部分指向溶剂区，可用来进行结构修饰降低其亲脂性。对其进一步进行构效关系及药代动力学研究，优选出临床候选药物克唑替尼。该候选药物对c-Met及其敏感细胞株均表现出很强的抑制活性，且具有良好的药代动力学性质。在进行的120多种激酶选择性研究中发现，克唑替尼对间变性淋巴瘤激酶及其阳性细胞表现出显著的抑制活性。

　　克唑替尼的开发起源于Sugen公司的c-Met抑制剂研发项目，是首个经合理药物设计获得的抗肿瘤药物，因此其研发思路对其他药物的开发具有重要的指导意义。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

　　更多药品详情请访问  克唑替尼   https://cctn.kangbixing.com/