艾乐替尼是第二代用于治疗间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌的ALK酪氨酸酶抑制药，2015年12月美国食品与药品管理局批准了抗癌药物艾乐替尼，它能克服克唑替尼耐药的多个靶点，临床试验中具有很好的安全性及耐受性。艾乐替尼分子结构包含一个单独的苯并咔唑衍生物的支架结构，这种结构能够与ALK激酶区完全结合，从而表现出对ALK更高的选择性及抑制效果。
艾乐替尼是由罗氏公司控股的日本中外制药Chugai公司研发而成的。Chugai公司通过高通量筛选技术对激酶化合物库进行筛选发现具有四环母核结构的衍生物C具有较好的开发前景。活性筛选发现，该衍生物对间变性淋巴瘤激酶具有较好的抑制活性，而对c-Met几乎没有抑制活性，这表明，该衍生具有较好的选择性，且毒副作用较小。因此Chugai公司通过结构优化发现，利用吡咯环替换呋喃环后，并在母核上引入氰基得到C1，活性测定发现，C1的活性提高了近千倍；随后再引入4-（3-氧杂环丁基）哌嗪片段后得具有全新骨架的衍生物C2，且研究发现，该衍生物的代谢稳定性得到了相应的提高。为进一步提高C2的选择性，Chugai公司对间变性淋巴瘤激酶进行了同源模建，对化合物C2进行了分子对接分析，发现在9-位引入乙基这样的一个亲脂性取代基，提高了选择性，得到了化合物C3.继续对8-位取代基的结构进行优化，最终得到了具有开发前景的艾乐替尼。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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