帕博西尼已被证明在一些CDKN2A缺失的癌症中具有活性，尽管令人印象深刻的单药疗效仅限于病例报告，而且通常主要是细胞抑制作用。临床前数据支持Rb通路改变的癌症的潜在益处，但脂肪肉瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌和结肠癌的临床试验表明，在少数肿瘤反应很少的患者中，疾病是稳定的。我们的研究同样表明，少数患者病情稳定，没有任何肿瘤反应。

　　尽管在我们的研究中单药抑制CDK4/6的效果有限，但联合治疗可以考虑进一步的研究。Heilmann等人证明，尽管在大约80%的偶发性胰腺导管腺癌中存在CDKN2A基因缺失突变，但这些肿瘤对CDK4/6抑制天生具有耐药性，但这种耐药性可以通过添加mTOR抑制来克服。此外，单一药物PI3K抑制剂在癌症中只有适度的活性，但实验室研究表明，联合CDK4/6-PI3K抑制可协同降低细胞活力。有趣的是，在我们的研究中，患者的PI3K/mTOR通路出现了惊人数量的改变，这可能暗示了一种耐药机制。然而，肿瘤对帕博西尼的耐药性可能是通过多种机制发生的，PALOMA-3试验的乳腺癌经验证明，基于PIK3CA突变状态，对帕博西尼的敏感性没有差异。此外，CDK4/6抑制剂在乳腺癌中的疗效是与激素治疗联合出现的，这可能突出了在UC中研究联合治疗的必要性。

　　在我们的研究中，帕博西尼具有可预测和可管理的AEs,具有可容忍的安全性。血液学毒性是常见的，但只有1例患者需要减少剂量。中性粒细胞减少症经常发生，但如乳腺癌所见，不会导致任何发热性中性粒细胞减少症发作。在我们的研究中，贫血比以前在乳腺癌中看到的更常见一些，这可能是根据参加本研究的患者群体与参加典型的乳腺癌临床试验的患者相比所预期的。

　　在我们的试验中缺乏临床疗效可能表明我们的纳入标准没有选择最有可能从帕博西尼获益的患者。PALOMA-1审判的激素受体阳性乳腺癌治疗女性帕博西尼+曲唑或曲唑，证明改进在PFS帕博西尼少明显的分子选择队列2与未经选择的群组患者相比，尽管CDK4/6抑制剂的存在改变预测响应队列中。在该试验中，分子选择与目前的研究略有不同，包括cyclinD1(CCND1)的扩增，CDKN2A的丢失，或两者都有。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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