依鲁替尼是一种口服、高度选择性Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，是美国FDA批准的第二个突破性治疗新药。BTK是细胞生理活动中的一个重要蛋白，参与介导调控B细胞成熟和生存的胞内信号通路。在恶性B细胞中，B细胞受体信号通路过度活跃，该信号通路即包括BTK.依鲁替尼能够与BTK活性中心的半胱氨酸残基Cys-481共价结合，对BTK的激酶活性具有不可逆的抑制作用，从而抑制恶性B细胞中过度活跃的细胞生存信号的传输，达到抑制肿瘤生长和转移的效果。

      依鲁替尼在DOHH2细胞系显示对BTK及其下游PLCγ和ERK磷酸化均具有抑制作用，但BTK上游的Syk不受影响。在NSG、Tcl-1小鼠模型研究显示，依鲁替尼具有抑制DNA复制、抑制细胞活化增殖、抑制CCL3和CCL4分泌、阻断微环境(包括间质细胞、纤连蛋白、CD40L、IL-4、IL-6等)对B细胞提供的促生存信号、延缓疾病进展、诱导CLL细胞凋亡等作用，对T淋巴细胞增殖无影响。

　　单药治疗CLL临床进展：一项约有116名初治(TN)及复发/难治(R/R)CLL患者参与的Ib/II期临床试验在美国开展，其中包括年龄>65岁TN患者31例，R/R(曾接受包括嘌呤类似物在内2种以上方案治疗)61例，R/R伴有高危因素(HR,化学免疫治疗后2年内复发或17p缺失)24例，并且在TN组和单纯R/R组中又进一步分为口服剂量420mg/d组和840mg/d组。TN组、R/R组及R/R+HR组中位随访时间分别为16.6、17.3和10.3个月，总有效率(ORR)分别为71%【完全缓解(CR)10%、部分缓解(PR)61%】、67%(CR为3%、PR为 64%)和50%(CR为0、PR为50%)，420mg组与840mg组无显著差别。TN患者及R/R、R/R+HR患者的预期22个月中位无进展生存期(PFS)分别为96%及76%，预期22个月总生存率(OS)分别为96%和85%。患者对ibrutinib耐受性良好，不良反应大多≤2级，116例患者中位随访16个月未见累积毒性。

　　与其他影响BCR通路的药物相似，依鲁替尼在治疗CLL早期会出现特征性外周血淋巴细胞增多。大多数在治疗开始一周左右出现，2月内达到高峰，之后缓慢下降，大多持续不超过8个月。

　　联合用药治疗CLL临床进展：一项40例高危CLL患者参与的Ⅱ期临床试验旨在提高依鲁替尼对高危CLL患者的疗效。该试验联合ibrutinib与利妥昔单抗(RTX)，4周1疗程，共6个疗程，口服ibrutinib(420mg/日)联合RTX(375 mg/m2，第1疗程每周1次，之后每月1次)治疗。20例在治疗3个月后进行评估ORR达85%(无CR,PR17例)，其中3例PR患者出现持续外周血淋巴细胞增多。与ibrutinib单药治疗相比，淋巴细胞增多峰值出现时间提前(治疗1个月左右即达到高峰)并且持续时间缩短(约2个月后降至正常水平)。该方案耐受性良好，仅13例出现短暂的3/4级毒性反应。治疗3个疗程后患者总体健康状况与生活质量均有改善。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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