EGFR突变类型的肺癌是晚期肺癌类型中最幸运的一类患者，目前研发的一代二代三代TKI靶药的口服治疗可让患者获得长期高质量生存，是目前肿瘤精准治疗的典范。特别是伴随2018奥希替尼的国内上市，更让这种生存优势提高到新的高度。作为EGFR第三代靶药的奥希替尼（osimertinib,AZD9291），初治首选可达到18.9个月的无进展生存期，可谓史上最高，目前被肺癌患者广泛使用。不过，随着使用人群的增加，目前奥希替尼的耐药处理问题也成为临床亟待解决的治疗难题。

　　要选择最合适方案，首先必须清楚耐药后突变情况。以下为一线及二线奥希替尼耐药后的基因情况，报道于2018年欧洲肿瘤大会（ESMO），数据来源于AURA3及FLAURA研究。

　　1. 一线使用奥希替尼耐药后突变情况

　　在91例患者中，最常见的耐药机制包括MET扩增（15%）及EGFR-C797X突变（7%）。其余还有PIK3CA（7%）、HER2扩增/突变（3%）、SPTBN1-ALK（1%）、BRAF V600E（3%）、KRAS（3%）及细胞周期基因改变等等。各突变可同时存在。未发现T790M突变。

　　2. 二线使用奥希替尼耐药后突变情况

　　在73例患者中，最常见的突变为EGFR获得性突变（21%）及MET扩增（19%），其中EGFR获得性突变又以C797X为主（15%）。其他还有细胞周期基因改变（12%）、HER2扩增（5%）、PIK3CA（5%）、癌基因融合（4%）及BRAF V600E（3%）等等。所有C797X突变与T790M均为顺式（cis）结构。除此，49%患者出现T790M缺失。

　　结果分析：

　　1. 奥希替尼耐药的原因，主要与旁路激活、下游信号的上调、其他位点的突变、小细胞肺癌转化等有关。

　　2. 无论一线或二线用药，奥希替尼耐药后突变多为MET扩增及C797X共突变，后续治疗方案的研究也主要集中于这两个基因突变的用药。

　　3.T790M突变的确实是耐药的主要原因，提示体内肿瘤细胞群分布比例发生变化。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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