这项由Fukuoka教授等开展的Ⅰb期研究主要在日本研究瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗晚期胃癌和结直肠癌的作用。支持这项研究的临床前数据显示，瑞戈非尼对肿瘤相关巨噬细胞（TAM）有影响，能够抑制巨噬细胞在肿瘤内的浸润与分化，而且研究还显示当瑞戈非尼与纳武利尤单抗联合时，抗肿瘤活性得到增强。本项研究总共纳入了50例患者，剂量爬坡阶段14例，扩展阶段纳入36例，剂量限制性毒性发生于160mg剂量水平，120mg时出现最大耐受剂量主要表现为较高的皮肤毒性发生率，因此在队列扩展研究阶段，瑞戈非尼剂量水平减至基础剂量80mg.发生率超过10%的不良反应包括蛋白尿、皮疹和手足皮肤反应，不过这些不良反应较为容易恢复。

　　本研究是针对瑞戈非尼联合免疫治疗晚期胃癌和结直肠癌的一项临床研究。众所周知，免疫检查点抑制剂单药在胃癌中有效（10%~15%），且疗效持久。然而，在转移性结直肠癌（mCRC）中，免疫检查点抑制剂对于绝大部分pMMRmCRC患者（95%），无明显应答。因此，越来越多的研究集中在探索pMMRmCRC患者免疫联合治疗，本文我们也将重点评论REGONIVO研究在mCRC免疫治疗中的重要意义和影响。

　　瑞戈非尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，为mCRC标准三线治疗。瑞戈非尼可以直接消耗TAM,并可通过多重机制重新编程TAM表型，TAM是肿瘤微环境（tumormicroenvironment,TME）的关键组成部分，在肿瘤的增殖与凋亡之间起着平衡的作用，肿瘤细胞分泌炎症因子致使巨噬细胞进入TME,进而分化为TAM,TAM受不同的微环境的影响，可以分化为多种表型，其中典型的有抗肿瘤的M1型和促瘤的M2型。TAM的M2型通过分泌血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor,VEGF）可促进血管生成，以及通过表达免疫抑制配体（PD-L1a）和细胞因子（IL-10和TGFβ）抑制肿瘤免疫应答。基于以上观点，瑞戈非尼促进TAM从M2型向M1型转化，故其与免疫检查点抑制剂联合使用时，在结直肠癌中可能存在协同抗肿瘤的作用。

　　瑞戈非尼联合免疫检查点抑制剂依据主要包括以下几点：首先，瑞戈非尼可抑制血管生成，降低血管通透性，改善TME.其次，瑞戈非尼可抑制集落刺激因子1受体（colonystimulatingfactor1receptor,CSF1-R），从而抑制TAM增殖，并将TAM重新编程为具有抗肿瘤功能的M1表型。此外，它还能抑制IFN-γ诱导的PD-L1表达，以及抑制其他免疫抑制剂细胞因子作用。初步观察表明，瑞戈非尼与免疫抑制剂联合应用，在免疫调节活性方面存在协同作用。这些理论基础支持了在pMMRmCRC中使用瑞戈非尼联合抗PD-1抗体治疗。REGONIVO研究结果肯定了瑞戈非尼与纳武利尤单抗二者联合治疗在pMMRmCRC中的疗效。

　　然而，REGONIVO的研究结果并未得到其他研究的佐证。NCT03475953研究显示瑞戈非尼联合avelumab治疗MSS/微卫星低度不稳定性（microsatelliteinstability-low,MSI-L）mCRC的ORR为0%,中位PFS为3.5个月，中位OS为10.8个月。REGOTORI试验为国内首个PD-1单抗联合瑞戈非尼治疗难治性pMMRmCRC,其研究结果显示ORR仅为15.2%,也不尽人意。这两项研究结果显示似乎瑞戈非尼联合其他免疫检查点抑制剂治疗pMMRmCRC有效率难以达到REGONIVO一样好的疗效。

　　针对pMMRmCRC的瑞戈非尼联合不同PD-1/PD-L1单抗的临床研究疗效不一致性，这也促使全球的研究者去探索如何更好地让pMMRmCRC患者从免疫治疗获益的策略，包括更精细地筛选人群、尝试免疫治疗不同的组合等。①首先筛选人群：患者一般状况较好，且肿瘤负荷较小，REGOTORI研究显示无肝转移的pMMRmCRC患者似乎从这种联合治疗中获益更大。②免疫检查点抑制剂联合其他小分子酪氨酸激酶抑制剂：2020年欧洲肿瘤内科学会（EuropeanSocietyofMedicalOncology,ESMO）公布的LEAP-005研究显示仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗经过三线治疗失败的非MSI-H/pMMRmCRC,初步ORR为21.9%,似乎也有一定前景。③免疫+免疫治疗：通过更多具有不同作用机制的免疫检查点抑制剂的协同作用能否增加疗效呢？一项Ⅱ期临床试验报告显示，在难治性pMMRmCRC患者中评估了抗PD-L1药物度伐单抗与CTLA-4抑制剂tremelimumab的组合，与最佳支持治疗相比，双免疫治疗临床获益有限，但其亚组中肿瘤突变负荷（TMB）大于28个/mb具有最大OS获益。④免疫+抗表皮生长因子受体：西妥昔单抗（一种嵌合IgG1抗体）通过Fc区依赖性机制与效应免疫细胞相互作用，导致形成免疫复合物并诱导抗体依赖性细胞毒性（antibody-dependentcell-mediatedcytotoxity,ADCC），这是一种针对宿主的抗肿瘤机制。此外，西妥昔单抗可诱导自然杀伤（naturalkiller,NK）细胞的活化，随后肿瘤浸润淋巴细胞（tumorinfiltratinglymphocyte,TIL）之间的细胞毒性T细胞（cytotoxicTlymphocytes,CTL）/T-reg细胞比例增加。基于以上理论基础，目前正在开展多个关于免疫抑制剂联合西妥昔单抗的临床研究，研究结果值得期待。CAVEmCRC是一项单臂、多中心的Ⅱ期研究，avelumab联合西妥昔单抗RAS野生型mCRC,其中位OS为13.1个月，中位PFS为3.6个月，研究初步显示avelumab联合西妥昔单抗作为再挑战策略在化疗难治性RAS野生型mCRC患者有效。

　　总之，约占95%的pMMRmCRC患者对免疫治疗获益十分有限，REGONIVO这项Ⅰb期研究及其他研究提示我们应该进一步探索更多精准的生物标志物、更严格筛选合适人群以及在此基础上有针对性地进行不同组合的免疫联合治疗。此外，我们也期待REGONIVO研究之后有更大样本量的Ⅲ期研究来验证其早期研究结论。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：瑞戈非尼/拜万戈(REGONIX)二线治疗肝细胞癌的效果如何？

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