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奥西替尼/奥希替尼联合BRAF抑制剂可以治疗伴有BRAF V600突变的疾病?

时间:2021-06-25 09:27 来源:医药数据 作者:康必行-小雪

       高效靶基因抑制剂后的分子测序表明,耐药肿瘤可表现出显著的异质性。在这多种耐药机制中,已确定了靶向癌基因上的次级突变。据报道,BRAF V600E突变作为奥西替尼的耐药机制存在于3%的患者中的EGFR突变患者中。很少有病例报告描述奥西替尼和达拉非尼联合使用曲美替尼的疗效。2021年5月20日,《Journal of Thoracic Oncology》期刊报告了一例EGFR突变型合并获得性BRAF V600E突变的软脑膜转移的非小细胞肺癌(NSCLC)对奥西替尼、达拉非尼和曲美替尼联合治疗的反应。

  一名67岁男性,从不吸烟,因多部位转移性肺腺癌(骨、肝、淋巴结和脑)引起椎体疼痛,存在EGFR第19外显子缺失,没有出现幕下脑转移及脑膜炎的临床及放射学征象。因此,患者开始接受了150毫克/天的厄洛替尼治疗,初期反应良好。26个月后,患者出现了视变质的视力改变,在脑MRI上显示脉络膜转移,但没有任何软脑膜疾病的迹象。支气管和液体活检发现EGFR T790M突变,EGFR第19外显子缺失,无BRAF突变。随后,患者便开始接受奥西替尼治疗,几乎完全缓解(CR)。经过3年的奥西替尼治疗后,疾病出现进展。下一代测序对淋巴结核心针活检显示EGFR第19外显子缺失,T790M突变缺失,出现高等位基因片段的BRAF V600E突变(21%)。之后,开始用卡铂和培美曲塞化疗,达到部分缓解(PR)。但在6个月后,在培美曲塞维持治疗期间,患者出现了与精神错乱相关的神经症状如行走障碍、呕吐、颈部僵硬、复视,行脑部MRI检查证实了癌性脑膜炎的存在。基于之前对BRAF V600E突变的检测,在获得患者知情同意后,启动奥西替尼+达拉非尼+曲美替尼全剂量联合治疗。

奥西替尼

  在3个月时,观察到早期和显著的反应,所有临床神经学表现完全消退,脑MRI显示脑膜炎体征消失,使患者恢复完全自主。在12个月的治疗后,没有观察到后续的颅外进展以及临床反应仍在进行。然而,发生了一些与治疗相关的毒性反应,首先,治疗开始后第5天出现2级发热,停用达拉非尼。发热症状迅速改善后重新使用达拉非尼,在原来100 mg(每天2次)的基础上减少剂量。治疗4个月后,再次出现发热使达拉非尼暂时减少剂量至75 mg,持续一周,然后再恢复100 mg的剂量。因2级血小板减少导致联合治疗停药2周,在血小板计数保持稳定在80g /L和100g /L且无出血症状时,逐步恢复了治疗。最后,治疗3个月后CT扫描发现1级间质性肺炎,考虑到神经系统症状的临床改善,未停药,采用泼尼松龙40 mg/天的剂量治疗。之后,CT扫描随访未显示肺炎有任何改善或恶化,患者接受泼尼松龙20mg /天剂量治疗,无呼吸道症状。

  了解奥西替尼获得性耐药性的机制仍是一个积极研究的领域。关于奥西替尼耐药已经描述了大量的靶向和旁路机制。然而,奥西替尼进展后的管理仍不清楚。对耐药靶标机制的识别表明TKIs联合治疗是一种有效的策略。TKIs联合治疗方案已经被评估为具有MET扩增的耐药机制的患者,有希望的结果和良好的耐受性。BRAF V600E突变作为奥西替尼的耐药机制存在于3%的患者中。以前报道的病例显示奥西替尼+达拉非尼+曲美替尼有效,有一些快速和长期的反应,但没有一例出现软脑膜转移。在该病例中,BRAF抑制剂联合奥西替尼治疗伴有BRAF V600突变的疾病进展的患者似乎是可行的,即使对软脑膜转移也存在比较好的中枢神经系统疗效。

  对于观察到可接受的重叠毒性反应,密切监测患者的症状是至关重要的,特别是肺炎相关症状。该病例报告还强调了反复肿瘤或液体活检的必要性,以确定奥西替尼进展后耐药的靶向机制。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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(责任编辑:康必行-小雪)
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