AML有众多分子学突变，吉列替尼的治疗靶点是FLT3突变，FLT3突变主要包括内部串联重复（FLT3–ITD）和酪氨酸激酶域点突变（FLT3-TKD），这两个区域突变会参与AML发生，是AML治疗的重要靶点。经过了包括临床前试验、临床Ⅰ期、Ⅱ期及国际Ⅲ期随机对照研究在内的多年研发之路，针对FLT3靶点的小分子化合物吉列替尼终于问世。同时，因国际Ⅲ期随机对照研究ADMIRAL研究显示出其相对于挽救性化疗方案的优异性，该药在中国获批。吉列替尼的上市意味着既往因FLT3突变而预后不良的AML患者“否极泰来”，有了全新的治疗选择——分子靶向治疗。尽管吉列替尼目前仅适用于难治或复发伴FLT3突变的AML,但相信吉列替尼上市以后会进行更多临床探索，包括难治复发、一线治疗以及维持治疗等多方面研究，帮助更多患者获益。

　　吉列替尼是二代高选择性FLT3抑制剂，其临床上市经过了严密的循证医学研究。ADMIRAL研究是一项国际、多中心Ⅲ期随机对照研究，研究结果显示，与对照组（以FLAG[氟达拉滨+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子]、MEC[米托蒽醌+依托泊苷+阿糖胞苷]为基础的传统化疗方案）相比，吉列替尼单药可显著提高FLT3-ITD突变R/R AML患者缓解率（ORR 68% vs 26%）、延长生存期（中位总生存期9.3个月 vs 5.6个月），达到了统计学假设的主要试验终点，基于上述研究结果，该药在中国获批上市。在2020 ASH大会上，报道了一项1b期扩展队列研究，该研究评估了吉列替尼联合维奈克拉治疗复发或难治性FLT3突变阳性AML的有效性和安全性。结果显示，在既往接受过大量治疗（其中大多数患者既往接受过FLT3抑制剂或TKI治疗）的FLT3突变阳性AML患者中，吉列替尼联合维奈克拉获得了极高的骨髓和血液原始细胞清除率，改良复合完全缓解（CRc）率高达83.8%，远期的生存获益还在观察中。该研究表明吉列替尼联合维奈克拉的抗白血病活性显著高于吉列替尼单药。非血液学毒性适中，联合用药耐受性良好。

　　除了可以和靶向药物联合之外，吉列替尼也可以和传统的标准化疗方案进行联合。吉列替尼与3+7诱导化疗联合治疗FLT3突变AML患者的CRc率达81.6%，中位总生存期尚未达到，耐受良好.此外，还有3期开放随机试验显示，吉列替尼联合阿扎胞苷治疗不适合强化诱导化疗的FLT3突变AML,安全队列的CRc率为67%.除了联合其他靶向药物、强化化疗、去甲基化药物外，吉列替尼还有很大探索空间，比如与大剂量阿糖胞苷联合进行维持治疗、巩固治疗等。

　　吉列替尼属于新一代FLT3抑制剂，不但对FLT3-ITD有效，对FLT3-TKD突变也有效，并且吉列替尼在体外抑制FLT3突变所需要的浓度非常低，半抑制浓度（IC50）值仅为0.29nM.2020年的ASH会议上报道了一项汇总分析，纳入了CHRYSALIS研究和ADMIRAL研究中既往使用过FLT3抑制剂（索拉非尼、Midostaurin）的患者，这部分患者接受吉列替尼治疗后，CRc率可达42%（CHRYSALIS研究），甚至更高（48%，ADMIRAL研究）.因此，对于既往使用过疗效较弱的一代FLT3抑制剂患者而言，新一代吉列替尼仍然是一个有效的治疗选择。此外，还有一项多中心的回顾性研究也分析了既往使用过FLT3抑制剂的患者再次使用吉列替尼的疗效。结果显示，CRc为51.4%，疗效与上述结果相似，得到了学术界的一致肯定。　如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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