康必行海外医疗海外就医 扫码咨询
康必行海外医疗海外就医 小程序官网

常见疾病库

当前位置: 康必行海外医疗 > 肿瘤资讯 > 威罗非尼/威罗菲尼(VEMURAFENIB)能有效地抑制BRAFV600E的活性?

威罗非尼/威罗菲尼(VEMURAFENIB)能有效地抑制BRAFV600E的活性?

时间:2021-06-28 15:03 来源:药品咨询 作者:康必行-小喆

  威罗非尼作为首个获批上市用于治疗BRAF突变肿瘤的药物,其研发过程为全新靶点药物的发现提供了很好的模板;基于片段的药物设计方法在新靶点、新结构药物的发现具有明显优势。

  威罗非尼由罗氏公司研发,于2011、2012年相继在美国和欧盟批准上市,用于口服治疗BRAFV600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤,商品名Zelboraf.由于其靶向V600突变的BRAF,具有用于治疗埃尔德海姆-切斯特病(ECD)的潜力,FDA曾于2017年授予威罗非尼该病的孤儿药资格。

  BRAF基因在所有人体肿瘤中突变率约为8%,不同肿瘤之间差异明显。多见于毛细胞白血病(100%)、黑色素瘤(50%)、甲状腺乳头状癌(45%)、结直肠癌(约10%)和非小细胞肺癌(约10%)等。目前发现的BRAF突变超过40种,其中80%以上为V600E突变,该位点突变会导致下游MEK-ERK信号通路持续激活, 加速肿瘤增殖和转移。

威罗非尼

  基于片段的药物设计(FBDD)对于发现全新靶点的抑制剂具有重要作用,通过20000个片段分子的筛选,研究人员晶体学分析发现7-氮杂吲哚骨架分子与PIM1激酶在结合位点和结合方式上具有新颖性,进而通过FGFR激酶证实了该骨架类分子(Compound 2)在激酶ATP结合口袋具有新颖和稳定的结合方式,为该骨架进一步的优化提供了活性保障;最后才基于该骨架用于BRAFV600E抑制剂的发现。基于结构的优化策略,该骨架片段的衍生物PLX4720表现出纳摩尔的BRAFV600E酶活抑制活性,作为先导化合物进一步结构优化。

  从PLX4720与BRAFV600E共晶体结构分析,发现其5位氯原子方向仍存在较大疏水空腔,通过该位点不同取代基的引入,最终发现苯基类取代能够有效占据该疏水空腔,显著提高与BRAFV600E的结合,同时改善药代性质。

  威罗非尼对BRAF V600E突变型细胞具有显著的选择性,在BRAF V600E的黑色素瘤、结直肠癌和甲状腺乳头状癌细胞系增殖抑制效果显著。在BRAFV600E突变的COLO205异种移植模型中观察到肿瘤生长减缓(6 mg/kg,QD),肿瘤消退(20 mg/kg,BID);在LOX、Colo829和A375细胞的小鼠异种移植模型中,PLX4032 (12.5 mg/kg )也可抑制肿瘤生长,延长小鼠存活时间(100 mg/kg)。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:威罗非尼/威罗菲尼(VEMURAFENIB)相继获批治疗黑色素瘤效果如何?

  更多药品详情请访问 威罗非尼   https://www.kangbixing.com/bxyw/wlfn/



添加康必行顾问,想问就问

【康必行顾问】

7*24小时响应服务需求,服药指导,膳食指导,报告解读,“一对一”定制服务,让您省时省力省心!每个康必行顾问背后都有一个庞大的医生团队。 详情请点击

(责任编辑:康必行-小喆)
  • 相关推荐
  • 其他推荐

添加康必行海外医疗专业医学顾问免费咨询

已有 数万名 患者成功添加
专业医学顾问,7*24小时响应服务需求,用药参考,前沿治疗,报告解读等解决您在治疗过程中遇到的所有问题。

栏目分类

肿瘤资讯文章

本周热门文章
咨询电话

微信

微信

扫描二维码
免费咨询医学顾问