近日，美国FDA授予波齐替尼授予快速通道认定，用于先前接受过治疗的EGFR/HER2外显子20突变的非小细胞肺癌患者。目前，罕见EGFR/HER2外显子20插入突变的肺癌尚无获批的疗法。

　　非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌种类之一，约占全部肺癌的85%。NSCLC最常见的驱动突变是EGFR基因突变，约存在于15%～20%的NSCLC患者，和约50%的亚洲肺癌患者中。目前，常见的EGFR突变抑制剂（EGFR TKI）包括：一代吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼；二代阿法替尼、达克替尼；三代奥希替尼等。这些药物大大延长了绝大部分EGFR突变患者的无进展生存期和总生存期，但对外显子20突变的肺癌患者却疗效甚微。

　　EGFR突变存在几十种亚型，其中，超80%的突变在外显子19、21上，同时也对EGFR TKI抑制剂敏感，靶向治疗效果较好。而外显子20插入突变仅占10%，属难治性突变，且对已获批上市的TKI治疗不敏感，预后较差。在所有NSCLC患者中，EGFR/HER2外显子20突变患者总体占比不高，仅4%。但由于中国肺癌发病率和死亡率均较高，不容忽视。目前，这类患者的标准方案是化疗或联合免疫疗法，尚无获批的靶向疗法，亟需新的治疗选择。

　　波齐替尼是一款创新广谱HER抑制剂，能不可逆地阻断HER家族酪氨酸激酶受体（包括HER1、HER2和HER4）的信号传递，从而抑制肿瘤细胞增殖。对EGFR外显子20插入突变的HER受体来说，有临床前试验表明波齐替尼对它们的抑制效果是现有酪氨酸激酶抑制剂的几十倍。目前，该药正在进行多项临床试验，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、头颈癌等在内。2019年，波齐替尼在国内获批临床试验，适应症为：治疗肿瘤表达表皮生长因子受体（EGFR,HER1或ERBB1）或HER外显子20插入突变的NSCLC患者。这一认定是基于2期ZENITH20临床试验队列2 的积极数据。ZENITH20是一项多中心、多队列2期临床试验，旨在评估波齐替尼在EGFR外显子20插入突变NSCLC患者中的疗效和安全性。在2021年ESMO TAT虚拟大会上发表的结果显示：波齐替尼（16mg）在初治EGFR外显子20突变的NSCLC患者中，产生了具有临床意义的活性。

　　结果显示：

　　• 波齐替尼治疗组的客观缓解率27.8%，疾病控制率（DCR）为86.1%。

　　• 中位随访9.2个月后，79例患者中有12例继续接受波齐替尼治疗，该人群的中位反应持续时间（DOR）为6.5个月。

　　• 值得注意的是，在意向性治疗（ITT）人群中，波齐替尼治疗后有91%的患者出现了肿瘤缩小。

　　此外，该试验队列5的初步研究结果表明，在EGFR或HER2外显子20突变的转移性非小细胞肺癌患者中，每日两次给药，患者的毒性降低。

　　在队列1中，2020年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布的结果显示：

　　• 波齐替尼的ORR为14.8%，疾病控制率为68.7%，中位无进展生存期为4.2个月，中位DOR为7.4个月。虽然该队列未达到ORR的主要终点，但波齐替尼使得65%的患者肿瘤缩小。

　　2021 ESMO靶向抗癌疗法大会上公布了队列3和队列5的数据显示：

　　• 队列3中，在初治患者中，波齐替尼治疗组的ORR为27.8%，DCR为86%，中位PFS为7.2个月，中位DOR为9.2个月。

　　• 队列5中，每日两次低剂量给药，波齐替尼的严重不良反应（AEs）发生率较低，有望进一步提高该药的耐受性和安全性。

　　针对这一罕见靶标，除波齐替尼外，还有Amivantamab、TAK-788、JNJ-372双抗等创新药，用于治疗EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者。其中，Amivantamab于2020年底向FDA递交了生物制品许可申请，期待这些创新药物可以造福更多患者。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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