胆管癌是一种罕见的、侵袭性的肝内外胆管癌症。在大约20%的肝内胆管癌病例中发现了IDH1突变。尽管目前针对局部疾病的治疗方法包括手术、放疗和/或其他消融治疗，但没有FDA批准的针对IDH1突变疾病患者的系统治疗方法，而基于吉西他滨的治疗方案通常用于新诊断或晚期疾病患者。
依维替尼是一种口服、首创、小分子IDH1抑制剂。2019年5月，FDA批准依维替尼用于治疗IDH1突变型急性髓系白血病（AML）患者，特别是75岁及以上或因共病无法使用强化诱导化疗的新诊断患者；以及复发/难治性AML患者。
在国际、随机、3期ClarIDHy试验中，187名先前接受过治疗的IDH1突变型胆管癌患者按2:1被随机分为两组，每日口服依维替尼 500mg（n=126）或安慰剂（n=61）。出现影像学进展迹象后，允许患者从安慰剂组交叉到依维替尼组。该试验的主要终点是盲法独立评审评估的无进展生存期（PFS）；关键次要终点是OS、客观缓解率、局部评价的PFS、安全性和耐受性、药代动力学和药效学以及健康相关的生活质量（QoL）。先前的ClarIDHy数据显示，在先前接受过治疗的IDH1突变型晚期胆管癌患者中，依维替尼与安慰剂相比，使疾病进展或死亡的风险降低了63%。依维替尼组和安慰剂组的中位PFS分别为2.7个月和1.4个月（HR,0.37；95%CI,0.25-0.54；单侧P<.0001）。依维替尼组6个月和12个月的PFS率分别为32%和22%，而安慰剂组患者在这两个时间点均未发生无进展。两组的疾病控制率分别为53%和28%。发表时，依维替尼组的中位OS为10.8个月，安慰剂组为9.7个月（HR,0.69；95%CI,0.44-1.10；P=.06）。6个月时，依维替尼组67%的患者存活，而安慰剂组为59%。1年时，依维替尼组的OS率为48%，安慰剂组为38%。随着随访时间的延长（数据截止日期为2020年5月31日），研究人员报告70.5%的患者已经交叉接受了依维替尼治疗。18名安慰剂组患者没有交叉，因为死亡（n=12）、撤回同意（n=2）、在安慰剂组但从未给药（n=2）、服用了错误药物（n=1）或接受了其他治疗（n=1）。在依维替尼组（74.8%）和安慰剂组（86.4%）中，疾病进展是终止治疗的最常见原因。依维替尼组和安慰剂组分别有19%和14.8%的患者仍在试验中。依维替尼组和安慰剂组的中位治疗时间为2.8个月和1.6个月；交叉到依维替尼组的患者的中位治疗时间为2.7个月。25名患者（15.1%）继续接受依维替尼治疗至少1年；其中包括6名从安慰剂组交叉过来的患者。
通过EORTC QLQ-C30问卷对患者的生活质量进行评估时发现，与基线检查时相比，依维替尼保持了患者的身体功能，而安慰剂组在第2周期的第1天（双侧P=.002）和第3周期的第1天（双侧P=.004）身体功能下降。此外，通过EORTC QLQ-BIL21问卷的评估，依维替尼与安慰剂相比，在第2周期的第1天改善了患者的疼痛（双侧P=.039）。在第3周期的第1天，没有观察到差异。在其他预先指定的生活质量子量表上（如QLQ-C30食欲减退和QLQ-BIL21疼痛和进食），两组没有差异。
关于安全性，最新的结果显示，在依维替尼组和安慰剂组中，最常见的治疗引起的不良反应（AE）包括恶心（38.0%对28.8%）、腹泻（33.1%对16.9%）、疲劳（28.9%对16.9%）、腹痛（22.3%对15.3%）、咳嗽（21.7%对8.5%）、食欲下降（21.7%对18.6%）、腹水（19.9%对15.3%）、呕吐（19.9%对18.6%）和贫血（18.1%对5.1%）。依维替尼组患者（包括从安慰剂组交叉过来的患者）和安慰剂组的3级或以上治疗引起AE（TEAE）发生率分别为53%和37.3%。依维替尼组和安慰剂组最常见的3级或以上TEAE为腹水（分别为9.0%和6.8%）、血胆红素升高（5.4%和1.7%）和贫血（7.2%和0%）。依维替尼组和安慰剂组分别有6.6%和8.5%的患者因治疗引起的不良事件而导致停药；两组分别有3.0%和0%的患者出现剂量减小。此外，两组分别有30.1%和18.6%的患者出现剂量中断。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：依维替尼(TIBSOVO/IVOSIDENIB)治疗急性髓系白血病疗效如何？
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