2019年美国FDA批准恩曲替尼用于治疗NTRK融合基因阳性的局部晚期或转移性实体肿瘤的成人和儿童患者以及ROS1阳性的NSCLC患者。恩曲替尼为小分子ROS1抑制剂，可穿过血脑屏障，临床前研究中已显示出中枢治疗活性。既往3项I/II期临床研究（ALKA-372-001，STARTRK-1，STARTRK-2）合并分析结果中，恩曲替尼治疗ROS1融合阳性NSCLC的ORR为77%，mDOR为24.6个月；具有中枢转移的患者，颅内ORR为55%，中位颅内DOR为12.9个月；药物安全可耐受。2021年3月，该临床研究合并分析数据的更新发表在JCO杂志上。

　　疗效评估人群包括局部晚期或转移性ROS1融合阳性NSCLC,伴或不伴中枢神经系统转移。患者接受口服≥600 mg恩曲替尼，每天一次。主要研究终点为客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DoR)。次要研究终点包括无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、颅内ORR、颅内DoR、颅内PFS和安全性。综合疗效评估人群包括161例随访超过6个月的患者，其中入组STARTRK-2研究受试者145例，STARTRK-1研究受试者7例，ALKA-372-001研究受试者9例。中位随访时间为15.8个月（IQR,10.4-22.9），中位治疗时间为10.7个月（IQR,6.4-17.7）。

　　研究结果：1. 整体疗效，BICR评估显示，多数患者的目标病灶缩小，ORR为67.1%，12个月的DoR率为63%，12个月PFS率为55%（中位PFS为15.7个月）， 12个月的OS率为81%（中位OS不可估计）。

　　2. 亚组患者疗效，a. 在基线合并CNS转移的24例患者中，颅内ORR为79.2%，中位颅内PFS为12个月，中位颅内DoR为12.9个月(12个月颅内DoR率为55.0%)；b. 在CNS转移灶可测量或不可测量的患者中，中位颅内PFS为8.3个月，12个月PFS率为44%）。c. 在开始恩曲替尼治疗前至少6个月未接受脑放疗的患者中，颅内ORR为46.2%（95% CI,26.6-66.6）；在过去6个月内接受脑放疗的患者中，颅内ORR为60.0%（95% CI,36.1-80.9）。

　　3. 安全性，不良事件与此前报告一致，并未发现新的安全信号。大多数不良事件等级较低，易于管理。196例患者（93.3%）报告了任何级别的治疗相关不良事件（TRAE）；几乎所有的TRAE严重程度都是1-2级，最常见的是味觉障碍（42.9%）、头晕（34.3%）和便秘（31.4%）。最常见的3级TRAE是体重增加（8.1%）、ALT升高（3.3%）和腹泻（2.9%）。7例患者（3.3%）出现4级TRAE；无5级TRAE发生。恩曲替尼的停药率较低，高剂量强度表明，任何剂量调整对总体暴露的影响都很小，大多数患者接受了计划的全部剂量。不过，恩曲替尼对最常见的ROS1耐药突变，包括守门突变L2026Ｍ、G2032R和D2033N突变，没有显示出活性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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