已经获得批准的ALK药物都是具有ATP竞争性的抑制剂，而且分子中均含有延伸至溶剂区域的骨架片段，这些化合物不可避免地易受溶剂前沿突变（SFM）的影响，例如ALKG1202R.

　　幸运的是，2014年，Johnson等人报道了使用结构引导的方法发现了一种有效ALK抑制剂，该化合物通过酰胺基连接构成13元大环化合物11（洛拉替尼）。在他们的工作中，通过比较apo ALK和ALK克唑替尼复合的晶体结构来设计化合物11，将大环化合物11中的刚性大环以预定的生物活性结合姿势精确锚定在腺嘌呤结合位点，以避免熵损失。此外，化合物11可与Glu1197和Met1199形成两个稳定的氢键，并通过范德华相互作用与DGF-Asp1270形成良好的接触。大环化合物11的最终成功产生归功于提高效力、选择性、CNS ADME和亲脂性效率的一系列努力。

　　洛拉替尼是一种有效的双重ALK/ROS1抑制剂，对ROS1、ALK和L1196M突变的ALK的Ki值分别＜0.02、＜0.07和0.7 nM,并且对表达ALKG1202R的Ba/F3细胞显示出良好的抑制活性。值得注意的是，化合物11可以有效地穿过BBB并渗入中枢神经系统（CNS）。根据辉瑞公司发起的I / II期临床试验，洛拉替尼在ALK或ROS1阳性的NSCLC患者中显示出有希望的全身和颅内活性。I/II期试验的结果促进了洛拉替尼在日本于2018年9月首次获批用于耐药性ALK融合阳性晚期和/或复发性NSCLC.

　　日前ESMO大会期间，洛拉替尼对比克唑替尼一线治疗晚期ALK阳性NSCLC的III期CROWN皇冠研究最终揭晓，根据BIRC评估，洛拉替尼相比克唑替尼带来了显著的PFS获益（未达到 vs 9.3个月），降低疾病进展或死亡风险高达72%，昂首挺进一线。次要研究终点方面，两组ORR分别为76%和58%，值得一提的是，洛拉替尼组的颅内客观缓解率高达82%，完胜克唑替尼组的23%。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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