帕博利珠单抗（K药，可瑞达）是抗PD-1抗体。仑伐替尼（又名乐伐替尼，英文名：Lenvatinib,研发代号：E7080，中文商品名：乐卫玛）是由日本卫材研发的一种多靶点激酶抑制剂，可以阻滞肿瘤细胞内包括VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT、RET在内的一系列调节因子，因此被称为“靶向神药”，且具有免疫调节活性。所以帕博利珠单抗（Keytruda,可瑞达）联合仑伐替尼（Lenvima,乐卫玛）的组合，无论从中文还是英文（K+L组合）都是“可乐组合”，“可乐组合”就是应用PD-1单抗联合抗血管生成药物的思路。

　　“可乐组合”疗效到底如何？

　　1、子宫内膜癌 ：“可乐”组合首个获批的适应症 有望再下一城

　　该批准是基于单臂II期KEYNOTE-146/Study 111的临床试验结果。纳入94例非MSI-H或dMMR子宫内膜癌肿瘤患者，ORR:38.3％，其中10例（10.6％）患者达到CR,26例（27.7％）患者达到PR,中位PFS为7.4个月。

　　基于KEYNOTE-775 /309研究，在2021年SGO年会上的数据显示，经铂类化疗的患者，二线使用可乐组合相较于化疗，总生存期（OS）显著延长，18.3个月vs 11.4个月（HR,0.62；95％CI,0.51-0.75；P <.0001） 。可乐组合化疗组的无进展生存期（PFS）中位数分别为7.2个月和3.8个月（HR,0.56；95％CI,0.47-0.66；P <.0001）。客观缓解率（ORR）分别为31.9％和14.7％（P <.0001）。

　　2、肾细胞癌（RCC）全线出击PD-1/PD-L1耐药患者也可获益！

　　2020ASCO会议上公布了可乐组合后线治疗肾透明细胞癌患者的临床数据。共入组了104名转移性透明细胞肾细胞癌患者，58%的患者先前已经接受过2种以上疗法，包括PD-1/PD-L1疗法、PD-1/PD-L1联合其他抗血管药治疗，属于PD-1/PD-L1耐药患者。结果显示，总体ORR为55%，PR为55%；mDOR为12个月(95%CI:9-18)，mPFS达到11.7个月(95%CI:9.4-17.7)，12个月PFS率为45%(95%CI:32-57)；mOS尚未达到(95%CI:16.7-NR)，12个月OS率为77%(95%CI:67-85)。 

　　而此次RCC一线适应症的申请是基于CLEAR 3期试验（KEYNOTE-581 / Study 307）的研究结果。研究显示，与舒尼替尼相比，可乐组合可获得更长的PFS,中位数分别为23.9个月和9.2个月（HR,0.39；95％CI,0.32-0.49；P <.001），疾病进展风险降低61%。OS也显著延长（HR,0.66；95％CI,0.49-0.88；P = .005），ORR分别为71.0％和36.1％。

　　3、NSCLC:可乐组合后线治疗NSCLC,ORR为33%

　　仑伐替尼单药治疗25例RET融合的NSCLC患者，ORR为16%，PFS为7.3个月。K药联合仑伐替尼后线治疗晚期NSCLC的一项1b/2期临床试验，显示ORR为33%。这是一项用帕博利珠单抗+铂双联化疗± 仑伐替尼一线治疗转移性非鳞状NSCLC患者的随机、双盲、III期临床试验（LEAP-006）。

　　4、胃癌：可乐组合后线治疗胃癌，DCR近50%，疗效坚挺！

　　2021 ASCO-GI会议中报道了K药联合仑伐替尼治疗31例既往接受过2种治疗方案的晚期胃癌患者，结果显示ORR为10% ，其中1例有CR(3%)， 2例有PR(6%)。SD 12例(39%)。中位DOR未达到(2.1+ ~ 2.3+个月)，DCR为48% (95% CI, 30-67)。中位PFS为2.5个月(95% CI, 1.8-4.2)。中位OS为5.9个月(95% CI, 2.6-8.7)。整体来说，在接受过2种既往治疗方案的晚期胃癌患者中，可乐组合显示了良好的抗肿瘤活性和可管理的安全性。

　　5、胆道癌：可乐组合二线治疗胆道肿瘤，DCR达68%！

　　2021 ASCO-GI会议中也报道了LEAP-005研究中胆道肿瘤队列的研究结果，共纳入31例经治的胆道肿瘤患者，接受仑伐替尼20 mg,每日一次，帕博利珠单抗200 mg,每3周一次，共35个周期。所有患者的ORR为10%，均为PR；DCR为68%；中位DOR为5.3个月；中位PFS为6.1个月；中位OS为8.6个月。治疗相关的不良反应发生在30例患者(97%)，其中15例(48%)为3级4级不良反应。

　　6、肝癌：可乐组合一线治疗肝细胞癌，中位OS长达22个月

　　2019年7月FDA已经授予K药与仑伐替尼组合突破性疗法认定，用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌患者。此次获批是基于开放标签单臂Ib期临床研究KEYNOTE-524/Study 116研究结果。2020年ASCO会议期间，KEYNOTE 524研究再次更新，数据显示，可乐组合一线治疗晚期肝细胞癌患者的ORR为46%，DCR为88%，中位OS为22个月，再创新高。

　　7、黑色素瘤：可乐组合治疗PD-1耐药的黑色素瘤患者，OS长达1年多！

　　在数据截止日（2020/6/10）时，该研究纳入103例经过PD-1或PD-L1单抗单药治疗，或者联合其他免疫检查点抑制剂治疗进展的不可切除或晚期黑色素瘤患者。中位随访时间为12个月，ORR为21.4％（n = 22），其中CR（完全缓解率）为1.9％（n = 2），PR（部分缓解率）为19.4％（n = 20）。中位DOR为6.3个月。中位PFS为4.2个月，其中73.8％的患者疾病进展或死亡，而9个月PFS率为26.2％（95％CI:17.4-35.9）。中位OS为13.9个月（95％CI:10.8-NR）。

　　8、肠癌：可乐组合治疗MSS型肠癌，DCR为47%

　　LEAP-005研究的肠癌队列数据显示，该研究纳入32例MSS型CRC患者，其中经过可乐组合治疗，有7例患者病灶有缩小，ORR为22%，DCR为47%。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：乐伐替尼/仑伐替尼(LENVATINIB)加K药一线治疗晚期肾细胞癌的效果如何？

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