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EZH2抑制剂他泽司他(Tazverik)治疗上皮样肉瘤的临床研究效果如何?

时间:2021-10-12 13:39 来源:医药数据 作者:康必行-小雪

       美国时间2020年1月23日,FDA宣布批准全球首个EZH2抑制剂他泽司他重磅上市,批准的适应症为不适用于手术切除的转移性或晚期的上皮样肉瘤(ES)。EZH2靶点是近年表观遗传抗肿瘤领域研究的热门靶点,作为专注于该领域研究的Epizyme公司,凭借他泽司他在罕见性上皮样肉瘤上的临床突破,享受了加速批准和优先审评的快速通道,率先获得了EZH2新型靶点药物的上市。

  上皮样肉瘤(Epithelioid sarcoma,ES)是一种极为罕见的软组织肉瘤(soft tissue sarcoma,STS),通常发生在青年和少年,累及手、四肢等皮下组织,诊断之后的中位生存期为30个月,尤其是复发或转移的患者中,ES更具有威胁性,病人生存期通常少于1年。90%以上的ES患者会发生基因INI1(SWI/SNF的一个亚基,亦称SMARCB1)缺失,且成为ES的典型诊断特点。当前使用的传统化疗手段,在ES上尤其是转移性ES并未较好的活性,且毒副作用大、病人生活质量较差。美国癌症协会预计美国2019年大约有12750例新发STS病例(包括成年人和儿童),约5270例将会死于STS.当前的治疗手段主要有手术治疗、放疗、化疗和靶向治疗。其中靶向治疗作为近年新型的治疗药物,具备靶向性、毒副作用小的特点,是未来STS治疗最具前景的药物治疗方式,如帕唑帕尼,一种VEGFR抑制剂。

他泽司他

  此次FDA批准他泽司他主要基于一项名为EZH-202的国际多中心 、单臂、临床II期试验结果(NCT02601950),入组标准之一是基因INI1缺失。2019年ASCO大会上,Epizyme公布了截至2018年12月的临床数据,在62例初治和复发的患者中,9例患者出现响应,客观响应率(ORR) 为15%;16例患者疾病得到控制,疾病控制率(DCR)为26%,中位总生存期为82.4周。据悉,在初次治疗的ES患者,ORR为25%;患者中位响应时间为41.1周;DCR为42%;在复发和难治性的患者中,DCR达到16%。

  单纯看临床数据,他泽司他并未达到大家的期待,但鉴于ES是一种极为罕见疾病,当前无更有效的手段,此次试验是至今开展的最大的具备治疗希望的ES临床试验,证实了有前景的分子靶向单药治疗活性,且安全性和耐受性良好,治疗突发不良事件(TEAEs)主要是1级和2级,仅有13%的病人有3级或以上的治疗相关的TEAEs.基于这些临床获益和安全性及未满足的临床需求,他泽司他获得了FDA肿瘤药物咨询委员会(the Oncologic Drug Advisory Committee)的11票全票通过。此次FDA批准其上市,让更多ES患者能够接受到更好的靶向治疗,也让内科医生的用药储备库中多了一种全新的选择。

  在正常细胞内,SWI/SNF复合物对PRC2复合物起到抑制作用,促进PRC2(含有EHZ2亚基)靶基因的表达,有利于细胞的分化,当SWI/SNF复合物当中的关键亚基发生突变或缺失时(如ES中INI1缺失),导致PRC2活性增强,其中的催化亚基EZH2会催化H3K27的三甲基化,造成组蛋白和DNA紧密结合,很多抑癌基因的表达受到抑制,而hedgehog、MYC等信号通路基因等上调,促使细胞增殖,形成肿瘤。

  当他泽司他特异性作用于靶点EZH2时,因INI1缺失造成的EZH2活性的增强又受到了逆转抑制,最终染色质的“捆绑和束缚”得到释放,基因得以正常表达。他泽司他体外细胞增殖试验表明,INI1缺失的细胞中,IC50值减小了约100倍,由此可见,INI1缺失和他泽司他的协同致死机理,是治疗ES的理论依据。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:他泽司他(TAZVERIK/TAZEMETOSTAT)治疗上皮样肉瘤的疗效如何?

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(责任编辑:康必行-小雪)
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