我们知道EGFR基因突变的患者可以使用吉非替尼来进行靶向治疗，但是如果EGFR基因下游的KRAS基因发生了激活突变，就导致了“短路”，也就是下游的KRAS基因可以驱动肿瘤增殖了，上游EGFR再用吉非替尼抑制效果就不好了。但是“魔高一尺，道高一丈”，帕比司他这个药物可以和吉非替尼联合，体外实验和体内实验都证明这两个药物联合可抑制肿瘤生长。

　　机制上是帕比司他抑制了TAZ的转录，两个药物联合会下调TAZ和TAZ下游通路，TAZ这个东西大家可以不一定要完全理解，只需要知道TAZ在癌症进展中起着关键作用，TAZ的上调促进了肺癌的发生，且与非小细胞肺癌患者的生存率低有关系。TAZ和EGFR信号之间有正相关性，如果肺癌患者的EGFR和TAZ信号都上调则预后较差。结论咱们先说到这里，现在来看下研究数据，即机制上是怎么回事。

　　先看体外实验，A549、H441和H460是三种非小细胞肺癌的细胞系，它们的特点是EGFR基因野生型（没有发生突变），但是KRAS基因发生了突变，这三种细胞系，如果使用吉非替尼处理几乎不出现凋亡现象，即吉非替尼对这种癌细胞没有什么作用。而帕比司他可以促进这三种癌细胞凋亡，但是如果将帕比司他和吉非替尼联合使用，则三种KRAS突变的非小细胞肺癌细胞凋亡比例最大，即这两种药物具有协同作用。

　　我们知道靶向药物之所以有作用是因为抑制一些蛋白的活性，或者下调一些基因的表达，即在分子机制上是有其原因的。对于吉非替尼和帕比司他联合处理KRAS突变的肺癌细胞系后，检测一些基因的表达谱发现，一些与EGFR、E2F基因靶标相关基因下调，YAP/TAZ信号通路调控EGFR的配体，在KRAS突变的癌症发生过程具有重要作用，而帕比司他和吉非替尼联合会下调TAZ和EGFR信号通路的基因。鉴于专业性，癌度不对这个文献做过度解读，不过研究者通过一系列试验发现帕比司他和吉非替尼联合使用，抑制了TAZ蛋白的水平。研究者在老鼠里面做了体内试验，对免疫缺陷的老鼠移植人的肺癌细胞系A549，之后这些老鼠就长了肿瘤，分别使用几种药物进行处理，计量为吉非替尼（50mg/kg,每周三次），帕比司他（12.5mg/kg,每周两次），或者两种药物联合使用，共治疗有4周的时间。吉非替尼适度抑制了老鼠的肿瘤生长，但是帕比司他的抑制效果就强多了，如果是帕比司他和吉非替尼联合使用，则老鼠的肿瘤被抑制的更强了切除下的肿瘤表明，大面积的肿瘤细胞是坏死的。

　　为何TAZ这个信号可以和EGFR干扰到一块去了，不过TAZ似乎是在EGFR基因的上游，这也是为何联合用药抑制的是EGFR野生型（没有发生突变），KRAS突变的非小细胞肺癌细胞，关于这种药物组合是否真正能在KRAS激活突变且EGFR野生型的非小细胞肺癌患者里有效，这个还是未知的。不过有之前的研究倒是表明，这个目前市面上可以拿到的药物，帕比司他可与其他靶向药物组合，达到一定的抑制肿瘤发生的作用。

　　这篇文章，介绍了KRAS突变的一个联合用药的思路，帕比司他和吉非替尼的这种联合，真正在患者使用时，还需要等一下人体的临床试验数据，而且由于帕比司他是在EGFR的上游，这与以前打击KRAS下游有点区别，但可能这个是真管用，而且我们也不敢说目前我们对肿瘤信号通路的关系就是完全了解清楚了，由于KRAS突变没有任何药物，因此对于这部分患者而言，任何一线希望都是值得去探寻的。

　　多种信号通路靶向药物组合可能也是未来靶向药物耐药或者使用的一个策略，这可能达到对肿瘤增殖信号的一个协同抑制，起到一个1+1＞4的效果。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：吉非替尼/易瑞沙(GEFITINIB)联合吉西他滨治疗肺癌的疗效如何？

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