KRAS突变是实体瘤中最常见的基因变异之一，约30%的肿瘤中都存在KRAS突变。其中出现频率最高的当属胰腺癌，约90%，在胃癌中约有50%的发生频率，而对于肺癌，根据NCCN指南上的数据，在北美约有25%的肺腺癌患者携带KRAS突变。然而近40年来，KRAS基因的精准治疗研究似乎都在停滞不前，没有任何靶向药物可以治疗，KRAS基因突变也成为了癌症靶向治疗中一座难以逾越的“大山”。2021年5月29日，美国FDA宣布加速批准索托拉西布上市，用于治疗肿瘤携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

　　索托拉西布（AMG 510）是成功靶向KRAS并进入人体临床开发的首批小分子抑制剂之一，可靶向抑制携带G12C突变的KRAS蛋白。AMG 510与在KRAS G12C突变生成的半胱氨酸共价结合后更倾向于GDP的结合，导致GTP与KRAS的亲和力降低，同时阻碍鸟苷酸交换因子催化GTP替换GDP,通过将KRAS G12C突变体特异性的不可逆的锁定在非激活的GDP结合状态，从而抑制其细胞增殖活性。

　　临床前研究表明AMG 510可特异性抑制KRAS G12C细胞系的生长，从而使KRAS G12C突变引起的肿瘤消退。临床试验研究显示，AMG 510对KRAS G12C突变的实体瘤患者的耐受性良好，并且在后续治疗期间未发现累积毒性。在联合用药临床前试验中，AMG 510与MAPK抑制剂或与抗PD-1抗体联合给药均可显著增强抗肿瘤活性，即使在KRAS G12C表达异质的情况下，AMG 510也可能是有效的抗肿瘤药。有研究显示，接受剂量为960 mg的索托拉西布治疗的患者的总缓解率为36%（95% CI:28-45），疾病控制率达到81%（95% CI:73-87），中位缓解持续时间为10个月。

　　索托拉西布的耐受性良好，30%的患者出现不同形式的腹泻，但大多为1-2级，约4%患者出现3级腹泻。此外，19%的患者出现恶心，大多为1-2级。几乎没有呕吐或皮疹的情况发生。其安全性与其他靶向疗法基本一致。

　　但值得注意的是，索托拉西布会导致肝功能测试的升高。约15%的患者会出现这种症状，其中6%为3级，这意味着对这些患者的持续监测是绝对必要的。 随着对KRAS的深入研究，将会有越来越多的关于KRAS药物诞生，索托拉西布（sotorasib）AMG 510的上市只是一个开始，希望有越来越多的RAS或是KRAS靶向药与我们见面，攻克更多抗癌难关，给患者带来更多选择与希望效果。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：索托拉西布(SOTORASIB)是治疗晚期NSCLC患者的全新选择？

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